العلامات والاعراض

معظم الناس ممن يشكون من حالة PNH الاساسي يكون عندهم مؤشر بول احمر في بعض مراحل المرض، ولا تزال العديد منها تعمل على تعطيل خلايا الدم الحمراء بشكل منخفض، مما قد يؤدي إلى فقر الدم. ومن ثم تظهر عليهم اعراض فقر الدم مثل إعياء ، ضيق التنفس وضيق التنفس و خفقان الخفقان . فمن خلال الفحص المخبري للبول، يمكن تحديد حصائل تكسر خلايا الدم الحمراء ( الهيموغلوبين و هيموسيديرين ). وهناك نسبة صغيرة من تقارير المرضى اعطت اعراض أخرى مثل، الام البطن عسر البلع وعسر البلع أو الم في البلع (الالم خلال عملية البلع)، فضلا عن عنانة العنانة عند الرجال- وهذا يحدث بشكل رئيسي عند انهيار خلايا الدم الحمراء بشكل سريع. أربعين في المئة من المرضى يتطور عندهم الخثار ( الجلطة الدموية ) في مرحلة ما من مرضهم. وهو السبب الرئيسي للمضاعفات الشديدة والموت جراء مرض PNH. وقد تتطور في مواقع عامة ( خثار وريدي عميق في القدم انصمام رئوي وانسداد رئوي عندما تتطور هذه الجلطات لتدخل الرئتين)، لكن، عند PNH، قد تتشكل الجلطات أيضا في المزيد من المواقع غير العادية الوريد الكبدي ( بمتلازمة بود – خياري ) وفي وريد الباب الوريد البابي للكبد (التسبب ببوابة خثار الأوردة)، وعند الوريد المساريقي العلوي أو السفلي (يسبب نقص التروية المساريقي )، وعروق الجلد . التجلط الوريدي الدماغي ، والاسم الشائع له سكتة دماغية السكتة الدماغية وهوالأكثر شيوعا عند الهيموغلوبينية الليلية الانتيابية.

التشخيص

تظهر نتائج تحليل الدم لدى مرضى الهيموغلوبينية الليلية الانتيابية اعراض تتوافق مع فقر الدم الانحلالي داخل الاوعية كانخفاض الهيموغلوبين ، نازعة هيدروجين اللاكتات أثار هيدروجين اللاكتات و خلية شبكية اثار الخلايا الشبكية (خلايا الدم الحمراء غير الناضجة المنبثقة عن نخاع العظم لاستبدال الخلايا المدمرة)، أثار بيليروبين البيليروبين (الناتج عن انهيار الهيموغلوبين)، وانخفاض في مستويات الهوبتوغلوبين . ان اختبار مضاد الغلوبولين المباشر (DAT، أو مايعرف باختبار كومبس المباشر) يعتبر سلبيا، لان انحلالية الدم عند الهيموغلوبية الليلية الانتيابية ليس سببه الأجسام المضادة . ويستخدم اختبار تحلل السكر أو السكروز، عند المرضى الذين وضعت خلايا الدم الحمراء عندهم في محلول ايوني منخفض المقاومة، ويلاحظ ان عملية انحلال الدم مستخدمة في عملية الفحص. والاختبار الأكثر تحديدا للهيموغلوبية الليلية الانتيابية، المسمى اختبار هام لانحلال الدم الحامضي (فبعد الدكتور توماس هام، الذي وصف الاختبار عام 1937) يتم تنفيذ الاختبار إذا كانت نتيجة اختبار السكر ايجابية لعملية انحلال الدم. cite journal doi 10.1056/NEJM193712022172307 author Ham TH Chronic ha olytic ana ia with paroxysmal nocturnal ha oglobinuria study of the mechanism of ha olysis in relation to acid-base equilibrium journal N Engl J Med year 1937 volume 217 pages 915–918 الأساليب الحديثة الأكثر حساسية تشتمل على قياس التدفق الخلوي التدفق الخلوي ل CD55 و CD59 على خلايا الدم الحمراء خلايا الدم الحمراءو البيضاء . اعتمادا على وجود هذه الجزيئات على سطح الخلية، تصنف هذه الاساليب على انها النوع الأول، الثاني أو خلايا الهيموغلوبينية الليلية الانتيابية من النوع الثالث. ففي النوع الأول تحتوي الخلايا على مستويات عادية من CD55 و CD59؛ اما النوع الثاني فالخلايا فيه تحتوي على مستويات منخفضة بينما تغيب المستويات لوجود CD55 و CD59 عند النوع الثالث. فارتفاع عدد الخلايا النوع الثالث قد يؤدي إلى رتفاع خطر انحلال الدم وتجلط الدم.

التصنيف

تصنف الهيموغلوبينية الليلية الانتيابية بحسب التشخيص إلى • الهيموغلوبينية الليلية الانتيابية الكلاسيكية.دليل PNH على انعدام اضطراب نخاع العظم. • الهيموغلوبينية الليلية الانتيابية لتحديد وضع الاضطراب الاخر لنخاع العظم • الهيموغلوبينية الليلية الانتيابية دون السريرية. شذوذ الهيموغلوبينية الليلية الانتيابية على التدفق الخلوي دون علامات انحلال الدم.

الفيزيولوجيا المرضية

جميع الخلايا تمتلك بروتينات مرتبطة باغشيتها مسؤولة عن تنفيذ مجموعة واسعة من الوظائف. فهناك عدة طرق للضم البروتينات إلى غشاء الخلية. والهيموغلوبينية الليلية الانتيابية تحدث نتيجة لخلل في واحدة من هذه الآليات. وثمة حاجة إلى انزيم فوسفتيدلينوستول الغليكان (PIGA) لصنع glycosylphosphatidylinositol (GPI) وهو الجزيء مثبت البروتينات بغشاء الخلية. الجين المرمز لل PIGA موجود على الكروموسوم X مما يعني أن نسخة واحدة فقط من جين PIGA موجودة في كل من خلية (البداية، الانثوي نسختين، ولكن واحدة منها تبقى صامتة من خلال تعطيل كروموسوم X ). وان حدثت طفرة في هذا الجين فقد يحدث هناك عيب في PIGA، مما يؤدي إلى خلل ثبات مؤشر GPI. عندما يحدث هذا التحول في الخلية الجذعية نخاع العظام لنخاع العظام (التي تستخدم لصنع خلايا الدم الحمراء وكذلك خلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية)، فجميع نتاج الخلايا سوف يكون بها عيب أيضا. وتستخدم العديد من البروتينات المثبتة للGPI على غشاء الخلية لحماية الخلية من الدمار عن طريق جملة المتممة النظام المكمل وبدون هذه المثبتات تصبح الخلايا مستهدفة أكثر من خلال بروتينات المتممـة. فجملة المتممـة تشكل جزءا من جهاز المناعة ، وتساعد على تدمير الكائنات الحية الدقيقة الغازية. فمن دون البروتينات التي تحميهم من جهاز المتممة ستدمر خلايا الدم الحمراء. والبروتينات الرئيسية التي تضطلع بهذه المهمة هي العامل المسـرع للبلى (DAF) والذي يعطل تشكل كونفيرتاز C3، وبروتين ( CD59 )، الذي يربط معقد الهجوم الغشـائي الغشاء المهاجم المركب ويمنع C9 من الارتباط بالخلية.. ان ازدياد تدمير خلايا الدم الحمراء يؤدي إلى فقر الدم. فزيادة معدل تجلط الدم يرجع إلى خلل في صفيحات الصفائح الدموية نتيجة الارتباط بواسطة جملة المتممة المكمل ، أو ربما بسبب انخفاض مستويات أحادي أكسيد النيتروجين . وتعزى أعراض تشنج المريء، ضعف الانتصاب، وآلام في البطن إلى حقيقة أن الهيموغلوبين قد سرب خلال ربط انحلال الدم باكسيد الآزوت المنتشر، وهذه المادة ضرورية لاسترخاء عضلات لا إرادية العضلات الاإرادية . ويدعم هذه النظرية حقيقة أن هذه الأعراض تدعم من إدارة النترات أو سيلدينافيل (الفياغرا)، مما يحسن من تأثير أكسيد الآزوت في خلايا العضلات. ثمة شك في أن انحلال الدم المزمن يسبب استنزاف مزمن لاكسيد الآزوت والذي قد يؤدي إلى تطور ارتفاع ضغط الدم الرئوي (زيادة الضغط في الأوعية الدموية في الرئة)، وهذا بدوره يزيد الحمل الانقباضي على القلب ويسبب أيضا قصور القلب قصور في عضلة القلب .

العلاج

طويل الأجل

العلاج الشـافي Curative هو زرع نقي العظم العلاجات غير الشـافية تشـمل مثبطات المناعة Immunosupprressors، الايكيليزيماب Eculizumab وهو ضد لل Anti-C5 Antibody) C5)Rosti v. The molecular basis of Paroxymal Nocturnal Ha oglobinuria 2005 85 82-871، ومضادات المخثر، والمضادات الحيوية، والمعالجة الداعمة (نقل الدم، حمض الفوليك والحديد) ومعالجات أخرى (القشـرانيات Corticoids، الأندروجين والاريثروبويتين Erythropoietin). مراجع تعتبر الهيموغلوبيا الليلية الانتيابية حالة مزمنة. المرضى الذين يعانون من استنساخ صغير فقط وبعض المشاكل ،فان رصد التدفق الخلوي كل ستة أشهر يعطي معلومات عن مدى خطورة واحتمالية الإصابة بمضاعفات ممكنة. ونظرا لارتفاع مخاطر تجلط الدم عند مرضى PNH فالعلاج الوقائي مع وارفارين يقلل من خطر الاصابة بتجلط الدم عند عندهم من خلال استنساخ كبير بنسبة (50 من خلايا الدم البيضاء من النوع الثالث). cite journal author Hall C, Richards S, Hillmen P Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal h oglobinuria (PNH) journal Blood volume 102 issue 10 pages 3587–91 year 2003 month Nov ber pmid 12893760 doi 10.1182/blood-2003-01-0009 url http //bloodjournal.h atologylibrary.org/cgi/content/full/102/10/3587 يتم علاج نوبات تخثر الدم كما هو الحال مع المرضى الاخرين، ولكن بما ان PNH هو سبب لاستمرارية هذه الحالة فمن المرجح أن العلاج بأدوية الوارفارين أو ما شابه ذلك يجب أن يستمر لمدة طويلة بعد حدوث نوبة تجلط الدم..

النوبات القلبية الحادة

هناك خلاف حول ما إذا كان المنشطات (مثل بريدنيزولون ) يمكن أن تقلل من حدة أزمات انحلال الدم. فقد تكون هناك حاجة لنقل الدم من اجل العلاج، بالإضافة إلى اهمية تقويم معالجة فقر الدم ، وهذا يمنع إنتاج خلايا PNH من قبل نخاع العظام، ويمنع انحلال الدم أيضا بشكل غير مباشر. ومع مضي الوقت تنقص كمية الحديد بسبب خسارته في البول, وقد تتم معالجته ان كان موجودا، فعلاج الحديد يمكن ان يعطي نتيجة في عملية انحلال الدم كما في أكثر خلايا PNH المنتجة. الأجسام المضادة أحادية المنشأ والأجسام المضادة أحادية المنشأ الجديدة، eculizumab ، تحمي خلايا الدم المناعية ضد الدمار بواسطة تثبيط جملة المتممة النظام المكمل . فقد ثبتت فعاليته الحد من الحاجة لنقل الدم عند المرضى الذين يعانون من انحلال الدم. cite journal author Hillmen P, Hall C, Marsh JC, et al. Effect of eculizumab on h olysis and transfusion requir ents in patients with paroxysmal nocturnal h oglobinuria journal N. Engl. J. Med. volume 350 issue 6 pages 552–9 year 2004 pmid 14762182 doi 10.1056/NEJMoa031688

الفحص

يتم إجراء فحوص للكشف عن PNH لدى جميع الأشخاص من خلال فحص فقر الدم لاتنسجي ويمكن عمل هذه الفحوص من خلال متلازمة خلل التنسج النقوي لنوع فقر الدم المقاوم .

علم الأوبئة

ان الهيموغلوبينية الليلية الانتيابية هي امر نادر الحدوث، مع معدل سنوي قدره 1-2 حالة لكل مليون نسمة. فمعظم الحلات تتطور عند الأشخاص الذين سبق تشخيص فقر الدم اللاتنسجي أو متلازمة خلل التنسج النقوي عندهم. ففي الواقع ان الهيموغلوبينية الليلية الانتيابية يتطور في MDS ويفسر أيضا لماذا يبدو أن هناك نسبة أعلى من ابيضاض الدم عند المصابين بالهيموغلوبينية الليلية الانتيابية، كما أيضا في MDS يمكن ان تتحول في بضغ الأحيان إلى ابيضاض الدم سرطان الدم .. 25 من الحالات الانثوية لمرض الهيموغلوبينية الليلية الانتيابية اكتشفت خلال فترة الحمل. هذه المجموعة لديها نسبة عالية من تخثر الدم وخطر الموت لدى كل من الأم والطفل تزداد بنسبة كبيرة بما يقارب من (20 ظھ و 8 ظھ على التوالي).

التاريخ

أول وصف للهيموغلوبيا الانتيابية كان من قبل الطبيب الألماني بول ستروبينج ( غرايفسوالد 1852-1915) في عام 1882.. cite journal author Strübing P Paroxysmale Hأ¤moglobinurie language German journal Dtsch Med Wochenschr year 1882 volume 8 pages 1–3 and 17–21 doi 10.1055/s-0029-1196307 والتفصيل الأكثر دقة قدم بواسطة الدكتور إتوري مارشيافافا والدكتور اليسيو نازاري عام 1911،, cite journal author Marchiafava E, Nazari A Nuovo contributo allo studio degli itteri cronici olitici language Italian journal Policlinico [Med] year 1911 volume 18 pages 241–254 والاسهاب الاخر في التفصيل جاء بواسطة الدكتور مارشيافافا عام 1928. cite journal author Marchiafava E An ia olitica con osiderinuria perpetua language Italian journal Policlinico [Med] year 1928 volume 35 pages 105–117 والدكتور ميشيلي فرديناندو عام 1931.. cite journal author Micheli F Uno caso di an ia olitica con osiderinuria perpetua language Italian journal G Accad Med Torino year 1931 volume 13 pages 148 Whonamedit synd 2918 Strübing-Marchiafava-Micheli syndrome اما الدكتور الهولندي اينيكنج فقد صاغ مصطلح الهيموغلوبينية الليلية الانتيابية (أو الخضابية الانتيابية عند اللاتين) عام 1928. cite journal author Enneking J Eine neue form intermittierender ha oglobinurie (Ha oglobinuria paroxysmalis nocturia) language German journal Klin Wochensch year 1928 volume 7 pages 2045 doi 10.1007/BF01846778 معلومات مرض الاسم Paroxysmal nocturnal h oglobinuria صورة تعليق قاعدة بيانات الأمراض DiseasesDB 9688 التصنيف الدولي للأمراض ICD10 ت.د.أ.10 D 59 5 d 55 التصنيف الدولي للأمراض ICD9 ت.د.أ.9 283.2 ت.د.أ.أ وراثة مندلية بشرية 300818 مدلاين بلس مادة إي ميديسين med إي ميديسين 2696 عناوين الموضوعات الطبية MeshID D006457 البيلة الهيموغلوبينية الانتيابية الليلية (ha oglobinuria paroxysmalis nocturia)، ويقال لها متلازمة ماركيافافا–مكيليPronunciation of Marchiafava-Micheli] - howjsay.com، هذا المرض نادر، ومكتسب، ولربما يكون مرض خطير جدا حيث ينتج عنه فقر الدم الانحلالي داخل الاوعية الدموية (فقر الدم الناجم عن تدمير خلايا الدم الحمراء في الدم) ، البول الأحمر (وذلك لظهور الهيموغلوبين في البول) تجلط الدم وتجلط الدم . الهيموغلوبيا الليلية الانتيابية PNH هو فقر الدم الانحلالي الوحيد الناتج عن عيب داخلي مكتسب (بدلا من الموروث) في غشاء الخلية (نقص glycophosphatidylinositol مما يؤدي إلى عدم وجود بروتينات وقائية على الغشاء).).Kumar, Vinay Abbas, Abul K. Fausto, Nelson & Mitchell, Richard N. ( ). Robbins Basic Pathology (8th ed.). Saunders Elsevier. p. 432 ISBN 978-1-4160-2973-1 وقد تتطور من تلقاء نفسها (PNH الأساسي) أو في إطار غيرها من اضطرابات نخاع العظم مثل فقر الدم اللاتنسجي] (PNH الثانوي)، فالاقلية فقط هم الذين لديهم مؤشر على البول الأحمر في الصباح. عادة ما يكون العلاج داعما عن طريق ( نقل الدم لعلاج فقر الدم، استخدام مضاد تخثر الدم) ومع ذلك تستخدم أيضا الأجسام المضادة احادية المنشأ المعروف باسم ( eculizumab (Soliris) لعلاج بعض الحالات.. cite journal author Parker C, Omine M, Richards S, et al. Diagnosis and manag ent of paroxysmal nocturnal h oglobinuria journal Blood volume 106 issue 12 pages 3699–709 year 2005 pmid 16051736 doi 10.1182/blood-2005-04-1717 url http //bloodjournal.h atologylibrary.org/cgi/content/full/106/12/3699 pmc 1895106