التاريخ

في عام 1896 قام فسيولوجيا الفسيولوجي الفنلندي روبرت تايجرستيدت و الطبيب السويدي بير بيرجمان بإجراء تجربة على الكلى و الجهاز الدوراني لدى الأرانب. لاحظا حدوث ارتفاع في ضغط الدم عندما تم حقن الأرانب في الأوردة الوداجية بمستخلص من الكلية. Cite journal last1 Ferrario first1 C. M. last2 Iyer first2 S. N. Angiotensin-(1-7) A bioactive fragment of the renin-angiotensin syst journal Regulatory peptides volume 78 issue 1–3 pages 13–18 year 1998 pmid 9879742 doi 10.1016/s0167-0115(98)00134-7 Cite journal last1 Phillips first1 M. I. last2 Schmidt-Ott first2 K. M. The Discovery of Renin 100 Years Ago journal News in physiological sciences an international journal of physiology produced jointly by the International Union of Physiological Sciences and the American Physiological Society volume 14 pages 271–274 year 1999 pmid 11390864 و اكتشفا أيضا أن المادة المسؤولة عن رفع ضغط الدم مصنعة من قبل القشرة الكظرية للكلى و قاما بتسميتها بالرينين. على الرغم من كون التجربة وضعت أسسا لبناء أبحاث مستقبلية حول سبيل الرينين- أنجيوتنسين- ألدوستيرون (RAAS) إلا أن تأثيرها في المجتمع العلمي كان قليلا في ذلك الوقت. Cite journal last1 Webb first1 R. L. last2 Schiering first2 N. last3 Sedrani first3 R. last4 Maibaum first4 J. R. Direct Renin Inhibitors as a New Therapy for Hypertension doi 10.1021/jm901885s journal Journal of Medicinal Ch istry volume 53 issue 21 pages 7490–7520 year pmid 20731374 pmc في عام 1934 عندما قام جولدبات بنشر أبحاثه حول نقص التروية الكلوية عاد الرينين محط انتباه مجددا. و لكن أهمية دور الرينين في الأمراض القلبية الوعائية لم تكن مفهومة حتى السبعينيات و بعد عشرين سنة تم إدخال أول مثبطات الرينين إلى التجارب السريرية. بيبستاتين و الذي تم توصيفه في عام 1972 كان أول مثبط صناعي للرينين و لكن حرائكيته الدوائية الضعيفة منعته من الدخول في مرحلة الدراسات على الكائنات الحية. Cite journal last1 Wood first1 J. M. last2 Gulati first2 N. last3 Forgiarini first3 P. last4 Fuhrer first4 W. last5 Hofbauer first5 K. G. Effects of a specific and long-acting renin inhibitor in the marmoset journal Hypertension volume 7 issue 5 pages 797–803 year 1985 pmid 3928488 doi 10.1161/01.hyp.7.5.797 الجيل الأول من مثبطات الرينين مثل H-142 كان مضاهيا ببتيديا للأنجيوتنسينوجين. Cite journal last1 Szelke first1 M. last2 Leckie first2 B. last3 Hallett first3 A. last4 Jones first4 D. M. last5 Sueiras first5 J. last6 Atrash first6 B. last7 Lever first7 A. F. Potent new inhibitors of human renin journal Nature volume 299 issue 5883 pages 555–557 year 1982 pmid 6750410 doi 10.1038/299555a0 كانت هذه المثبطات أيضا محدودة في الخصائص الدوائية. استعيد الأمل باكتشاف جديد في عام 1982 عندما بدأ تطوير الجيل الثاني من مثبطات الرينين. احتوى هذا الجيل على مركبات شبيهة للبيبتيدات مثل ريميكيرين ( r ikiren ) و إينالكيرين(enalkiren) و زانيكيرين (zanikiren).] كانت جميعها تتمتع بخصائص شبيهة بالدواء أكثر من الخصائص الشبيهة بالركائز. في عام 1990 توجه الجيل الثاني نحو التجارب السريرية. كان للجيل الثاني محددات منعت إكمال التجارب السريرية. كان أليسكيرين مثبط الرينين الوحيد الذي وصل إلى المرحلة الثالثة من التجارب السريرية و هو ليس بيبتيدي البنية ولهذا تم اعتباره جيلا ثالثا من مثبطات رينين. Cite journal last1 Segall first1 L. last2 Covic first2 A. last3 Goldsmith first3 D. J. A. doi 10.1093/ndt/gfm363 Direct renin inhibitors The dawn of a new era, or just a variation on a th e? journal Nephrology Dialysis Transplantation volume 22 issue 9 pages 2435–2439 year pmid 17556409 pmc The first clinical trial was performed in 2000 in healthy volunteers. Cite journal doi 10.1161/hy0102.102293 last1 Nussberger first1 J. last2 Wuerzner first2 G. last3 Jensen first3 C. last4 Brunner first4 H. R. Angiotensin II suppression in humans by the orally active renin inhibitor Aliskiren (SPP100) Comparison with enalapril journal Hypertension volume 39 issue 1 pages E1–E8 year 2002 pmid 11799102 تم تطبيق أول تجربة سريرية في عام 2000 على متطوعين أصحاء. في تمت الموافقة على أليسكيرين من قبل إدارة الغذاء و الدواء الأمريكية و الوكالة الأوروبية للأدوية ((EMA كعلاج لارتفاع ضغط الدم.Musini VM, Fortin PM, Bassett K, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of renin inhibitors for primary hypertension. Cochrane Database of Syst atic Reviews , Issue 4. Art. No. CD007066. DOI 10.1002/14651858.CD007066.pub2. Renin inhibitor timeline..png تصغير خط زمني لاكتشاف وتطوير مثبطات الرينين

نظام الرينين- أنجيوتنسين- ألدوستيرن

يلعب نظام الرينين- أنجيوتنسين- ألدوسيرون (RAAS) دورا مهما في الإمراض المتعلق ب الأمراض القلبية الوعائية و ضغط الدم المرتفع و السكري الكلوي و فشل القلب . cite journal author Weir MR Effects of renin-angiotensin syst inhibition on end-organ protection can we do better? journal Clin Ther volume 29 issue 9 pages 1803–24 date Sept ber pmid 18035185 doi 10.1016/j.clinthera. .09.019 url في الحالة الطبيعية يتم تحفيز نظام (RAAS) كاستجابة للتهديدات التي تخفض ثبات ضغط الدم مثل حالات ضغط الدم المنخفض و فقدان الدم و الفقدان الشديد لل صوديوم و الماء . يعتمد ضغط الدم على المقاومة المحيطية الكلية و النتاج القلبي . يتم إفراز الأسبارتيك بروتياز رينين شديد الانتقائية من الجهازالمجاور للكبيبات والذي يشكل المصدر الوحيد للرينين الفعال cite journal author Castrop H, Hأ¶cherl K, Kurtz A, Schweda F, Todorov V, Wagner C Physiology of kidney renin journal Physiol. Rev. volume 90 issue 2 pages 607–73 date April pmid 20393195 doi 10.1152/physrev.00011. url البرورينين و على الرغم من كونه السلف (الشكل الأولي) إلا أنه يتم إفرازه من أنسجة أخرى أيضا، مثل الغدد اللعابية و الدماغ و القلب و الأوعية الدموية . Cite journal last1 Tice first1 C. M. last2 Xu first2 Z. last3 Yuan first3 J. last4 Simpson first4 R. D. last5 Cacatian first5 S. T. last6 Flaherty first6 P. T. last7 Zhao first7 W. last8 Guo first8 J. last9 Ishchenko first9 A. last10 Singh doi 10.1016/j.bmcl. .04.140 first10 S. B. last11 Wu first11 Z. last12 Scott first12 B. B. last13 Bukhtiyarov first13 Y. last14 Berbaum first14 J. last15 Mason first15 J. last16 Pan angalore first16 R. last17 Cappiello first17 M. G. last18 Müller first18 D. last19 Harrison first19 R. K. last20 McGeehan first20 G. M. last21 Dillard first21 L. W. last22 Baldwin first22 J. J. last23 Clar on first23 D. A. Design and optimization of renin inhibitors Orally bioavailable alkyl amines journal Bioorganic & Medicinal Ch istry Letters volume 19 issue 13 pages 3541–3545 year pmid 19457666 pmc Cite journal last1 Ferrario first1 C. M. Role of angiotensin II in cardiovascular disease therapeutic implications of more than a century of research doi 10.3317/jraas. .003 journal Journal of the renin-angiotensin-aldosterone syst JRAAS volume 7 issue 1 pages 3–14 year pmid 17083068 pmc رنين هوإنزيم يدور في الدم و يعمل على إعادة دوران البيبتايد وهو الأنجيوتينسينوجين. يكسر رينين البيبتايد في موقع الرابطة (لوسين10 – فالين11) وهذا التفاعل يعد خطوة محددة لسرعة التفاعل في نظام ( (RAAS. Cite journal doi 10.1016/S1074-5521(00)00134-4 last1 Rahuel first1 J. last2 Rasetti first2 V. last3 Maibaum first3 J. last4 Rüeger first4 H. last5 Gأ¶schke first5 R. last6 Cohen first6 N. C. last7 Stutz first7 S. last8 Cumin first8 F. last9 Fuhrer first9 W. last10 Wood first10 J. M. last11 Grütter first11 M. G. Structure-based drug design The discovery of novel nonpeptide orally active inhibitors of human renin journal Ch istry & biology volume 7 issue 7 pages 493–504 year 2000 pmid 10903938 و هذا يؤدي إلى الناتج أنجيوتنسين 1 (Ang I) وهو بيبتيد مكون من عشرة أحماض أمينية (ديكاببتايد). أنجيوتنسين 1 يتم تحطيمه بواسطة الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) إلى البيبتايد الفعال المكون من ثماني أحماض أمينية (أوكتابيبتايد) أنجيوتينسين2 (Ang II) و الذي يشكل الفاعل الرئيسي في نظام (RASS). يحفز أنجيوتنسين 2 الاحتباس الكلوي للصوديوم و يحفز إفراز الألدوستيرون كما يسبب تضييق الأوعية الدموية و يزيد نشاط الجهازالعصبي الودي. Cite journal last1 Hsueh first1 W. A. last2 Wyne first2 K. doi 10.1111/j.1751-7176. .00449.x Renin-Angiotensin-Aldosterone Syst in Diabetes and Hypertension journal The Journal of Clinical Hypertension volume 13 issue 4 pages 224–237 year pmid 21466617 pmc يقوم أنجيوتينسين أيضا بعمل ارتجاع سلبي للنظام من خلال تثبيط إفراز الرينين من الجهازالمجاور للكبيبات. يتفاعل أنجيوتنسين 2 مع صنفان على الأقل من مستقبلات Ang II وهما AT1 وAT 2. هذه الآلية التي تسير من الرينين عبر الأنجيوتنسين 2 إلى الألدوستيرون و تلك التي يعمل الأنجيوتنسين 2 على إفراز الرينين من خلال الارتجاع السلبي تعرف باسم RAAS.التأثير التحصيلي هو زيادة ضغط الدم و هذا أساسي في الفيسيولوجيا الطبيعية للحفاظ على حالة الاستتباب. من المحتمل أن ارتفاع ضغط الدم الأساسي -و هي حالة غير متجانسة تؤدي على المدى البعيد إلى تلف في الأجهزة- مرتبط بفرط نشاط هذا النظام و هذا ما تحاول أنواع متعددة من الأدوية معاكسته.يغلب ارتفاع تركيز الرينين في ال بلازما الدم بلازما لدى الأشخاص الأصغر سنا المصابين بارتفاع ضغط الدم عندما يكون المسبب الأساسي لارتفاع الضغط هو تضيق الأوعية الدموية. يكون تركيز الرينين في الدم أقل لدى الأشخاص الأكبر سنا أو لدى العرقية الأفريقية الأمريكية أو الكريبية الأمريكية عندما يقترن احتباس الأملاح بصورة أكبر بارتفاع ضغط الدم. على الرغم من هذا فإن دور مستوى الرينين في البلازما في سبب و علاج ارتفاع ضغط الدم بقي جدليا. cite journal author Moser M, Izzo JL Plasma renin measur ent in the manag ent of hypertension the V and R hypothesis journal J Clin Hypertens (Greenwich) volume 5 issue 6 pages 373–6 year 2003 pmid 14688491 doi 10.1111/j.1524-6175.2003.02870.x url Renin-anigotensin syst and potential steps of blockage..png تصغير نظام رينين أنجيوتنسين ألدوستيرون والخطوات المحتملة للتثبيط

آلية العمل

ترتبط مثبطات الرينين بالمقر الفعال لإنزيم الرينين و تثبط بهذا ارتباط الرينين بالأنجيوتنسينوجين و التي تعد الخطوة المحددة لل تفاعل في شلال تفاعل و بالتالي تمنع مثبطات الرينين تكوين الأنجيوتنسين1 و الأنجيوتنسين2. و قد تمنع مثبطات الرينين (Ang-(1-7 وAng-(1-9) وAng-(1-5). Cite journal last1 Müller first1 D. N. last2 Derer first2 W. last3 Dechend first3 R. doi 10.1007/s00109-008-0330-6 Aliskiren—mode of action and preclinical data journal Journal of Molecular Medicine volume 86 issue 6 pages 659–662 year pmid 18443751 pmc على الرغم من أن الأهمية السريرية لذلك ليست معروفة. الرنين انتقائي فقط تجاه ركيزته الوحيدة الطبيعية وهي الأنجيوتنسين. واحتمالية حدوث تفاعلات جانبية غير مرغوب فيها قليل. Cite journal last1 Weir first1 M. last2 Bush first2 C. last3 Anderson first3 D. last4 Zhang first4 J. last5 Keefe first5 D. last6 Satlin first6 A. doi 10.1016/j.jash. .04.004 Antihypertensive efficacy, safety, and tolerability of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with hypertension A pooled analysis journal Journal of the American Society of Hypertension volume 1 issue 4 pages 264–277 year pmid 20409858 pmc و مشابه لمضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2. cite journal author Gao D, Ning N, Niu X, Wei J, Sun P, Hao G Aliskiren vs. angiotensin receptor blockers in hypertension meta-analysis of randomized controlled trials journal Am. J. Hypertens. volume 24 issue 5 pages 613–21 date May pmid 21293386 doi 10.1038/ajh. .3 url كذلك يعمل أنجيوتنسين 2 في نظام RAAS كارتجاع سلبي يثبط إفراز الرينين. إن تقليل كمية الأنجيوتنسين 2 أو انسداد مستقبلات الأنجيوتنسين 2 يؤدي إلى تثبيط خطوة الارتجاع السلبي و يؤدي إلى زيادة تركيز الرينين في البلازما (PRC) و فاعلية الرينين في البلازما (PRA). قد يسبب هذا مشاكل في العلاج بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) و مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 طالما أن زيادة PRA قد تؤدي إلى تعويض التثبيط الدوائي لنظام RASS. لأن مثبطات رينين تؤثر بشكل مباشر على نشاط الرينين فإن النقص في PRA بالرغم من زيادة PRC – بسبب فقدان الارتجاع السلبي- قد يكون ذي فائدة سريرية. Cite journal last1 Staessen first1 J. A. last2 Li first2 Y. last3 Richart first3 T. doi 10.1016/S0140-6736(06)69442-7 Oral renin inhibitors journal The Lancet volume 368 issue 9545 pages 1449–1456 year pmid 17055947 pmc

اكتشاف الدواء و تطوره

بيبستاتين أول مثبط للرينين

بيبستاتين كان أول مثبط رينين صناعي. هو من أصل مايكروبي و هو N-acyl-pentapeptide و على وجه التحديد isovaleryl-L-valyl-L-valyl-statyl-L-alanyl-statine. Cite journal last1 Umezawa first1 H. last2 Aoyagi first2 T. last3 Morishima first3 H. last4 Matsuzaki first4 M. last5 Hamada first5 M. last6 Takeuchi first6 T. Pepstatin, a new pepsin inhibitor produced by Actinomycetes journal The Journal of antibiotics volume 23 issue 5 pages 259–262 year 1970 pmid 4912600 doi 10.7164/antibiotics.23.259 ] وجد أن بيبستاتين هو مثبط تنافسي فعال لمعظم الأسبارتيك بروتيازات و لكنه مثبط ضعيف للرينين. Cite journal last1 Fisher first1 N. D. L. last2 Hollenberg first2 N. K. Renin Inhibition What Are the Therapeutic Opportunities? doi 10.1681/ASN.2004100874 journal Journal of the American Society of Nephrology volume 16 issue 3 pages 592–599 year 2005 pmid 15703270 pmc بالأصل اعتبرت فعالة في علاج القرحة الإثنا عشرية و تم إجراء التجارب السريرية لكنها لم تنجح. Cite journal last1 Bonnevie first1 O. last2 Svendsen first2 L. B. last3 Holst-Christensen first3 J. last4 Johansen first4 T. S. last5 Sأ¸ltoft first5 J. last6 Christiansen first6 P. M. Double-blind randomised clinical trial of a pepsin-inhibitory pentapeptide (pepstatin) in the treatment of duodenal ulcer journal Gut volume 20 issue 7 pages 624–628 year 1979 pmid 385457 pmc 1412504 doi 10.1136/gut.20.7.624 Cite journal last1 Svendsen first1 L. B. last2 Christiansen first2 P. M. last3 Bonnevie first3 O. Gastric ulcer therapy with a pepsin-inactivating peptide, pepstatin A double-blind randomized clinical trial journal Scandinavian journal of gastroenterology volume 14 issue 8 pages 929–932 year 1979 pmid 394302 ستاتين هو حمض أميني يظن بأنه المسؤول عن فعالية البيبستاتين لأنه يحاكي المرحلة الانتقالية الرباعية الأوجه لتحفيز البيبتايد.[27] بسبب خاصية الكراهية للماء التي يمتلكها الستاتين يكون للبيبستاتين ذائبية قليلة جدا في البيئة الفسيولوجية. Cite journal last1 Eid first1 M. last2 Evin first2 G. last3 Castro first3 B. last4 Menard first4 J. last5 Corvol first5 P. New renin inhibitors homologous with pepstatin journal The Bioch ical journal volume 197 issue 2 pages 465–471 year 1981 pmid 7034718 pmc 1163147 وطالما أن لديها فعالية قليلة و ذائبية فقيرة فلم يدخل في مرحلة الدراسات داخل الكائنات الحية.

الجيل الأول مضاهيات البيبتايدات

يتكون هذا الجيل من مجموعتين من المركبات إما مضاهي البيبتايد للبروسيجمنت (الجزء في نهاية البيبتايد الذي يساعد على الانثناء) للرينين أو مضاهيات البيبتايد للجزء الأميني الطرفي للركيزة أنجيوتنسينوجين.Szelke, M., Leckie, B. J., Tree, M., Brown, A., Grant, J., Hallett, A., et al. (1982). H-77 a potent new renin inhibitor. In vitro and in vivo studies. Hypertension, 4(3 Pt 2), 59-69. http //hyper.ahajournals.org/content/4/3/59.abstract Cite journal doi 10.1097/00004872-198312000-00013 last1 Tree first1 M. last2 Atrash first2 B. last3 Donovan first3 B. last4 Gamble first4 J. last5 Hallett first5 A. last6 Hughes first6 M. last7 Jones first7 D. M. last8 Leckie first8 B. last9 Lever first9 A. F. last10 Morton first10 J. J. last11 Szelke first11 M. New inhibitors of human renin tested in vitro and in vivo in the anaesthetized baboon journal Journal of hypertension volume 1 issue 4 pages 399–403 year 1983 pmid 6398331 الأدوية في المجموعة الأخيرة أبدت فاعلية في تثبيط نشاط الرينين و تقليل ضغط الدم في الحيوانات والإنسان. Cite journal doi 10.1097/00004872-198512000-00013 last1 Webb first1 D. J. last2 Manh first2 P. J. last3 Ball first3 S. G. last4 Inglis first4 G. last5 Leckie first5 B. J. last6 Lever first6 A. F. last7 Morton first7 J. J. last8 Robertson first8 J. I. last9 Murray first9 G. D. last10 Ménard first10 J. last11 Hallett first11 A. last12 Jones first12 D. M. last13 Szelke first13 M. A study of the renin inhibitor H142 in man journal Journal of hypertension volume 3 issue 6 pages 653–658 year 1985 pmid 3910726 ولسوء الحظ كان يجب إعطائها حقنا بسبب قلة التوافر الحيوي و اتضح كذلك أن لها فترة فعل قصيرة و فعالية قليلة و قدرتها على خفض ضغط الدم غير كافية. لم يكمل أي من هذه الأدوية الدراسات السريرية. Skeletal formula of H-142..png تصغير

الجيل الثاني محاكيات البيبتايدات

المركبات في هذا الجيل كانت أكثر فعالية وثباتة و ذات فترة فعل أطول. واحد منها CGP2928 وهو مركب محاك للبيبتايد كان أول مثبط رينين تقبل فعاليته عندما أخذ فمويا. عند اختباره على قردة القشة كان فعال فقط على جرعات عالية. تطوير أدوية جديدة في الجيل الثاني استمرت لرفع الخصائص الحرائكية الدوائية. و عندها تم اكتشاف ريميكيرين و إينالكيرين و زانكيرين. كانت هذه مثبطات محاكية للبيبتايدات ببنية مطورة جعلت منها أكثر انتقائية و فاعلية و ثباتا. لسوء الحظ تم إنهاء التطوير السريري لأن الأدوية كان لها وفرة حيوية فقيرة (تمتص بصورة فقيرة و تتأثر بالعمليات اليضية بسرعة) و القدرة على تقليل ضغط الدم ما زالت منخفضة. R ikiren.png تصغير ريميكيرين؛ مثبط رينين من الجيل الثاني.

الجيل الثالث اللابيبتايدات

كان أليسكيرين - وهو مثبط رينين لابيبتايدي فعال فمويا- أول دواء في السوق من هذه المجموعة. يستخدم لمعالجة ضغط الدم المرتفع وحده أو مع خافضات ضغط الدم الأخرى. المفتاح لاكتشاف أليسكيرين كان في تقنية مبحث البلورات و تقنيات التمثيل الجزيئي و بهذا تم إيجاد حل للمشكلة التي عرقلت تطوير مثبطات الرينين في الأجيال السابقة. المواد اللابيبتايدية استطاعت حل مشكلة الخصائص الحرائكية الدوائية الفقيرة و الانتقائية الضعيفة. أدى هذا إلى تصميم جزيئات صغيرة ( المثبطات اللابيبتيدية) و التي كانت شديدة الفعالية و الانتقائية للرينين البشري. Cite journal last1 Claude Cohen first1 N. Structure-Based Drug Design and the Discovery of Aliskiren (Tekturna) Perseverance and Creativity to Overcome a R&D Pipeline Challenge doi 10.1111/j.1747-0285. .00599.x journal Ch ical Biology & Drug Design volume 70 issue 6 pages 557–565 year pmid 17999663 pmc Aliskiren.svg تصغير يسار أليسكيرين؛ مثبط رينين من الجيل الثالث

العلاقة بين الارتباط و فاعلية البنية لمثبطات الرينين

الرينين هو إنزيم أحادي الانتقائية و ينتمي إلى عائلة الأسبارتيك بروتياز . Cite journal last1 Winiecka first1 I. last2 Dudkiewicz-Wilczyإ„ska first2 J. last3 Roman first3 I. last4 Paruszewski first4 R. New potential renin inhibitors with dipeptide replac ents in the molecule journal Acta poloniae pharmaceutica volume 67 issue 4 pages 367–374 year pmid 20635532 تتميز بنيته بالتعقيد و تتكون من فصين متطابقين ينثنيان في هيئة شرائح البيتاخ²-sheets [16] وبين الفصين عميقا داخل الإنزيم يقع المقر الفعال و ترجع فعاليته التنشيطية إلى طرفي حمض الأسبارتيك (ASP32,ASP215 واحد من كل فص من جزيء الرينين). هنالك سديلة مرنة من الأحماض الأمينية المكونة من النوع بيتا (خ²-hairpin) تغلق المقر الفعال عن طريق تغطية الشق.Gradman, A. H., & Kad, R. ( ). Renin inhibition in hypertension. [Review]. J Am Coll Cardiol, 51(5), 519-528. http //content.onlinejacc.org/cgi/content/full/51/5/519 يحتوي جزيء الرينين على أحماض أمينية كارهة و أخرى محبة للماء ؛ المحبة للماء تكون على الجزء الخارجي للجزيء بينما الكارهة للماء فتكون نحوالداخل و تكون المقر الفعال و الذي يشكل تجويفا كبيرا كارها للماء Cite journal doi 10.1021/jm00076a008 last1 Lunney first1 E. A. last2 Hamilton first2 H. W. last3 Hodges first3 J. C. last4 Kaltenbronn first4 J. S. last5 Repine first5 J. T. last6 Badasso first6 M. last7 Cooper first7 J. B. last8 Dealwis first8 C. last9 Wallace first9 B. A. last10 Lowther first10 W. T. Analyses of ligand binding in five endothiapepsin crystal complexes and their use in the design and evaluation of novel renin inhibitors journal Journal of Medical Ch istry volume 36 issue 24 pages 3809–3820 year 1993 pmid 8254610 و الذي يلائم الربيطة بسبع بواق على الأقل. الرابطة الأساسية بين الربيطة و الإنزيم هي الرابطة الهايدروجينية. يتم تسمية البواقي اعتمادا على أماكنها في الربيطة ؛ البواقي القريبة من التجويف تسمى P1 وP1` و يرتبطان بداخل جيوبS1 و S1` بالترتيب. يوجد أربعة جيوب من النوع S و ثلاثة جيوب من النوع S` (الجدول 1). تتبادل الجيوب على كلا جانبي الركيزة الأساسية للربيطة. يؤثر هذا التبادل على اتجاه الجيوب مما يجعل الجيبين S3 و S1 يصطفان معا و يقرب الجيب S2 إلى كلا الجيبين S4 وS1`. Cite journal last1 Matter first1 H. last2 Scheiper first2 B. last3 Steinhagen first3 H. last4 Bأ¶cskei first4 Z. last5 Fleury first5 V. R. last6 McCort first6 G. doi 10.1016/j.bmcl. .06.112 Structure-based design and optimization of potent renin inhibitors on 5- or 7-azaindole-scaffolds journal Bioorganic & Medicinal Ch istry Letters volume 21 issue 18 pages 5487–5492 year pmid 21840215 pmc تقترح الأدلة اندماج الجيبين المتقاربين S1 و S3 لتكوين جيب كبير. Cite journal last1 Yuan first1 J. last2 Simpson first2 R. D. last3 Zhao first3 W. last4 Tice first4 C. M. last5 Xu first5 Z. last6 Cacatian first6 S. last7 Jia first7 L. last8 Flaherty first8 P. T. last9 Guo first9 J. last10 Ishchenko doi 10.1016/j.bmcl. .06.043 first10 A. last11 Wu first11 Z. last12 McKeever first12 B. M. last13 Scott first13 B. B. last14 Bukhtiyarov first14 Y. last15 Berbaum first15 J. last16 Pan angalore first16 R. last17 Bentley first17 R. last18 Doe first18 C. P. last19 Harrison first19 R. K. last20 McGeehan first20 G. M. last21 Singh first21 S. B. last22 Dillard first22 L. W. last23 Baldwin first23 J. J. last24 Clar on first24 D. A. Biphenyl/diphenyl ether renin inhibitors Filling the S1 pocket of renin via the S3 pocket journal Bioorganic & Medicinal Ch istry Letters volume 21 issue 16 pages 4836–4843 year pmid 21741239 pmc تتمتع الربيطة التي تملأ الجيب الكبير بفاعلية أكبر من تلك التي لا تملؤه و هذا التمركز يزيد الفعالية مئتي ضعف. يمكن لهذه الربيطة أن تكون ذات بنية متنوعة و تشكل روابط فان ديرفالس مع سطح الجيب الكبير. و يمتد من الجيب S3 موقع فعال لربط الرينين انتقائيا و المسمى بالجييب .S3sp يستطيع هذا الجييب احتواء كلا البقايا الطرفية المحبة و الكارهة للماء فهو يستطيع احتواء ثلاثة جزيئات ماء إلا أن لديه طبيعة كارهة للماء أو محبة للدهن أيضا. لا يعد الجييب S3sp مرن الهيئة ولذلك يجب أن يكون للبقايا الطرفية التي تحتل الجييب خصائص محددة. إذ لا يمكن لها أن تكون متطلبة فراغيا و يجب أن تحتوى على عدد كبير من الروابط الدورانية و أن تستطيع الارتباط بروابط هيدروجينية. جيب S2 هو جيب كبير ذو قسمين و كاره للماء و لكنه يستطيع احتواء كلا من الربيطة الكارهة للماء و القطبية. إن هذا التنوع في القطبية توفر فرص متنوعة للبقية الطرفية P2 للارتباط بالإنزيم. إن S1-S3 و جييب S3sp هي الأهداف الأساسية للدواء عند تصميمه و لكن الاكتشافات الحديثة أظهرت مواقع أخرى مهمة. تفاعلات الجيوب في موقع S` أثبت أنها مهمة للتجاذب وخاصة بين S1` وS2` و أثبتت الدراسات المخبرية أن التفاعل مع منطقة السديلة قد يكون مهما للتجاذب. التفاعل بين حمض الأسبارتيك و المقر الفعال يؤدي إلى زيادة التجاذب. و يزداد التجاذب كنتيجة لاحتلال جيوب أكثر في المقر الفعال. على الرغم من هذا فإن بعض الجيوب تؤثر بصورة أكبرمن غيرها في زيادة التجاذب. التفاعل الكاره للماء مع الجييب S3sp و S1 و S3 ينتج فعالية وتجاذب أكبر Cite journal last1 Politi first1 A. last2 Durdagi first2 S. last3 Moutevelis-Minakakis first3 P. last4 Kokotos first4 G. last5 Mavromoustakos first5 T. Development of accurate binding affinity predictions of novel renin inhibitors through molecular docking studies doi 10.1016/j.jmgm. .08.003 journal Journal of Molecular Graphics and Modelling volume 29 issue 3 pages 425–435 year pmid 20855222 pmc .بوجود طرف كبير و أروماتيكي في P3 تزيد من النشاط التثبيطي Cite journal last1 Akahane first1 K. last2 Umeyama first2 H. last3 Nakagawa first3 S. last4 Moriguchi first4 I. last5 Hirose first5 S. last6 Iizuka first6 K. last7 Murakami first7 K. Three-dimensional structure of human renin journal Hypertension volume 7 issue 1 pages 3–12 year 1985 pmid 3884499 doi 10.1161/01.hyp.7.1.3 . إن احتلال الجييب S3spقد يؤدي إلى ارتفاع الفاعلية بخمسين ضعف وإلى ارتباط قوي. Binding pockets that aliskiren connects with..png تصغير جيوب الارتباط حيث يرتبط أليسكيرن + خصائص كل جيب وأهمية كل طرفية في الربيطة - ! الجيب ! الخصائص ! الموقع الفرعي ! أهمية اللارتباط Cite journal last1 Wood first1 J. M. last2 Maibaum first2 J. last3 Rahuel first3 J. last4 Grütter first4 M. G. last5 Cohen first5 N. C. last6 Rasetti first6 V. last7 Rüger first7 H. last8 Gأ¶schke first8 R. last9 Stutz first9 S. last10 Fuhrer first10 W. last11 Schilling first11 W. last12 Rigollier first12 P. last13 Yamaguchi first13 Y. last14 Cumin first14 F. last15 Baum first15 H. P. last16 Schnell first16 C. R. last17 Herold first17 P. last18 Mah first18 R. last19 Jensen first19 C. last20 O'Brien first20 E. last21 Stanton first21 A. last22 Bedigian first22 M. P. Structure-based design of aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor journal Bioch ical and Biophysical Research Communications volume 308 issue 4 pages 698–705 year 2003 pmid 12927775 doi 10.1016/S0006-291X(03)01451-7 - S4 كاره للماء P4 مهم للارتباط نسبيا - S3 كاره للماء P3 مهم جدا للارتباط - S3sp محب وكاره للماء بشكل متساو P3السلسلة الطرفية ل يزيد جذب الارتباط بشكل عظيم - S2 كبير الحجم وكاره للماء P2 مهم للارتباط - S1 كبير الحجم وكاره للماء P1 لا يوجد معلومات - S1′ كاره للماء بشكل أساسي P1′ مفصلي للارتباط القوي - S2′ قطبي P2′ مفصلي للارتباط القوي - S3′ لا يوجد معلومات P3′ البنية و الوجود ليس بتلك الأهمية مثال على الارتباط بمثبط الرينين أليسكيرين هو مثبط رينين شبيه للبيبتايد وعلى عكس الغالبية فهو محب للماء. يثبط القدرة التنشيطية للإنزيم من خلال احتلال الجيوب من S3 إلى S2` ما عدا الجيب S2. يرتبط أليسكيرين أيضا بالجييب S3sp و لأن الجيب انتقائي للرينين. لا يثبط أليسكيرين أسبارتيك بروتيازات أخرى مثل الكاثبسين D (cathepsin d) و البيبسين (pepsin). ترتبط السلسلة الطرفية للأليسكيرين بالجييب S3sp بمثالية و يؤدي إلى فعاليته كمثبط للرينين في الإنسان. تشكل مجموعة الهايدروكسيل للأليسكيرين رابطة هيدروجينية مع كلا الأكسجين وال Asp32. مجموعة الأمين تشكل رابطة هايدروجينية مع مجموعة حمض الكاربوكسيل لل Gly217 و ذرة الأكسجين من الAsp32. تملأ مجموعة الميثوكسي على الحلقة الأروماتيكية الجيب S3 و يمكن أن تشكل رابطة هيدروجينية مع مجموعة أمين ثانوية من Tyr14. تشكل مجموعة الأميد رابطة هيدروجينية مع مجموعة الأمين الثانوية لل Ser79. يتم احتلال الجيبين S1 و S1` من قبل مجموعتي بروبيل على الموقعين P1 و P1`. موقع الأميد الطرفي في P2` يثبت ذيل الأميد في الموقع الفعال عن طريق تكوين رابطة هايدروجينية مع Arg74 في الجيب S2`. Cite journal last1 Wu first1 Y. last2 Shi first2 C. last3 Sun first3 X. last4 Wu first4 X. last5 Sun first5 H. Synthesis, biological evaluation and docking studies of octane-carboxamide based renin inhibitors with extended segments toward S3′ site of renin doi 10.1016/j.bmc. .05.059 journal Bioorganic & Medicinal Ch istry volume 19 issue 14 pages 4238–4249 year pmid 21708467 pmc

الوضعية الحالية

أليسكيرين فعال في خفض ضغط الدم و لكن في 20 حذرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية من المخاطرالمحتملة لدى استخدام الأليسكسرين أو الأدوية الخافضة للضغط المحتوية على أليسكيرين مع مثبطات الإنزيم المحول للانجيوتنسين (ACE ) و مضاداتات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs) لدى المرضى الذين يعانون من السكري أو اعتلال في الكلى . أصدرت النصح بأن هذه الأدوية مجتمعة يجب أن لا تستخدم من قبل مرضى السكري بسبب خطر حدوث اعتلال كلوي و انخفاض في ضغط الدم و ارتفاع البوتاسيوم و كذلك فإن أليسكيرين لا يجب استخدامه مع ARBs أو مثبطات ACE في المرضى المصابين باعتلال كلوي متوسط إلى خطير( عندما تكون سرعة الترشيح الكبيبي ((GRF أكبر من 60 ملي لتر/دقيقة) و مع ذلك فقد نصحت بعدم إيقاف أليسكيرين إلا عند استشارة متخصص بالرعاية الطبية.تمت الموافقة على أليسكيرين مع الهيدروكلوروثيازايد من قبل إدارة الغذاء والدواء في بالاسم التجاري تكتورنا في عام أعلنت الشركات Actelion/Merck و Speedel أنها تقوم بالبحوث السريرية للجيل الجديد من مثبطات الرينين. المركب الأساسي من شركة Actelion/Merck دخل إلى المرحلة الثانية من التجارب. واحد من مركبات Speedel , SPP635 أكمل المرحلة الثانية IIa . أظهرت النتائج أنه كان آمنا و محتملا بشكل جيد لفترة 4 أسابيع و قلل ضغط الدم بمقدار 9,8 إلى 17,9 ملي متر زئبقي. في , SPP635 استكمل المرحلة الثانية في التطوير لمرضى السكري ذوي ارتفاع ضغط الدم. مزيد من مثبطات الرينين من Speedel تحت التجارب السريرية. اثنان منها ؛ SPP1148 و SPP676 دخلت المرحلة الأولى. أما البقية فهي في مرحلة سابقة لمرحلة التجارب السريرية ؛ المركب SPP1234 والمركبات من سلسلة SPP800. الجيل التالي من مثبطات الرينين أظهرت تقدم مهما على الأجيال السابقة حيث زادت الوفرة الحيوية بنسبة تصل إلى 30 للبشر و لديها توزيع أفضل في الأنسجة.[مصدر غير معتمد]

أنظر أيضاً

• أدوية نظام رينين أنجيوتنسين
• مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين
• ضادات مستقبلات أنجيوتنسين II

Infobox drug Image Aliskiren.svg Alt Aliskiren Caption Aliskiren , cite journal author Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, Nussberger J, Chiang Y, Bedigian MP Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients journal Circulation volume 111 issue 8 pages 1012–8 date March 2005 pmid 15723979 doi 10.1161/01.CIR.0000156466.02908.ED url http //circ.ahajournals.org/cgi/pmidlookup?view long&pmid 15723979 the first renin inhibitor to be marketed Use Hypertension ATC_prefix C09XA MeshID Drugs.com Drugs.com drug- renin-inhibitors Consumer_Reports medicinenet rxlist Biological_target Renin مثبطات الرينين هي مجموعة من الأدوية الصيدلانية المستخدمة بشكل أساسي لمعالجة ضغط الدم المرتفع. تعمل هذه الأدوية على تثبيط الخطوة الأولى والتي تعتبر المحددة لسرعة التفاعل في نظام الرينين – أنجيوتنسين – ألدوستيرون ( (RAASو تحديدا تحول أنجيوتنسينوجين angiotensinogen))إلى أنجيوتنسين 1( (angiotensin 1. و يؤدي هذا إلى عدم وجود الأنيجوتنسين 2 angiotensin 2)) بناءا على كون مثبطات الرينين تعمل فقط لتثبيط هذه الخطوة على عكس الأنزيم المحول للأنجيوتنسين و الذي يلعب دورا في تفاعلات كيميائية حيوية أخرى. منذ السبعينيات بدأ العلماء بإجراء تجارب لتطوير مثبطات فعالة ذات توافر بيولوجي فموي. Cite journal last1 Jensen first1 C. last2 Herold first2 P. last3 Brunner first3 H. R. doi 10.1038/nrd2550 Aliskiren The first renin inhibitor for clinical treatment journal Nature Reviews Drug Discovery volume 7 issue 5 pages 399–410 year pmid 18340340 pmc Cite journal last1 Gross first1 F. last2 Lazar first2 J. last3 Orth first3 H. Inhibition of the renin-angiotensinogen reaction by pepstatin journal Science volume 175 issue 22 pages 656 year 1972 pmid 4109853 doi 10.1126/science.175.4022.656 كانت العملية صعبة و استغرقت ثلاثة عقود تقريبا. واجه الجيلان الأول و الثاني مشاكل مثل التوافر البيولوجي الفقير و قلة الفعالية. في النهاية تم اكتشاف الجيل الثالث. كانت هذه المركبات عبارة عن مثبطات رينين لا ببتيدية و التي كان لها توافر بيولوجي فموي مقبول و فعالة بما يكفي للاستخدام السريري. أول دواء من هذه المجموعة هو ألسكيرين( aliskiren ) و الذي تلقى إذنا بالتسويق في عام . حتى بقي هو المثبط الرينين الوحيد في الأسواق