الآثار الجانبية

من الآثار الجانبية الخطيرة للهيبارين ،قلّة الصفيحات -المحفّز بالهيبارين- ، الذي يسببه تفاعل مناعي يجعل الصفيحات الدموية هدف للإستجابة المناعيّة ، و ذلك يؤدي إلى تحلل الصفيحات الذي يسبب قلة الصفيحات .

من الممكن إرجاع الصفيحات إلى وضعها الطبيعي عن طريق إيقاف أخذ الهيبارين أو استخدام الهيبارين المصنّع للعلاج. و هنالك نوع حميد من قلة الصفيحات مرتبط ببداية استخدام الهيبارين ، والذي يمكن أن يختفي دون التوقف عن اخذ الهيبارين .

يوجد اثنين من الآثار الجانبية للعلاج بالهيبارين غير مرتبطة بالنزف ، الأولى

ارتفاع إنزيم ناقلة الأمين(aminotransferase ) في الدم ، و الذي تم الابلاغ عنها في حوالي 80 من المرضى الذين يعالجون بالهيبارين ، هذه الحالة غير الطبيعية غير مرتبطة بفشل الكبد ، و تختفي في حالم تم وقف الهيبارين .

الثانية

ارتفاع البوتاسيوم في الدم و التي تحدث 5 -10 من المرضى ، و تنتج عن تثبيط هرمون الالدوستيرون –المحفّز بالهبارين- (heparin-induced aldosterone suppression) ، ارتفاع نسبة البوتاسيوم في الدم ممكن أن تظهر خلال أيام قليلة بعد البدء في العلاج بالهيبارين .

بشكل نادر من الممكن أن يصيب الجلد مرض الثعلبة بالاضافة الى احتمال الاصابة بتخلخل العظام كآثار جانبية للاستخدام المزمن للهيبارين .

و الهيبارين كالعديد من الادوية الاخرى ، جرعة مفرطة منه قد تكون مميتة . في أيلول تلقى الهيبارين دعاية في جميع أنحاء العالم بعدما توفى ثلاثة أطفال رُضّع بسبب جرعة زائدة من الهيبارين في مستشفى انديانابوليس. cite news last Kusmer first Ken publisher Fox News (Associated Press) 3rd Ind. pre ie infant dies of overdose url http //www.foxnews.com/story/0,2933,214729,00.html date 20 Sept ber accessdate -01-08

الدِرياق لجرعة الهيبارين الزائدة

كبريتات البروتامين (protamine sulphate) – 1مغ /100 وحدة هيبارين، تعطى خلال 4 ساعات من جرعة الهيبراين الزائدة – لتعاكس تأثير الهيبارين المضاد للتخثر .Internal medicine, Jay H. Stein, page 635

آلية العمل

الهيبارين و مشتقاته ذات الكتلة المولية الصغيرة (انوكسابرين ، دالتيبارين ،تينزابرين) فعّالين في منع خُثار الأوردة العميقة و الانصمام الرئوي ، في المرضى المتوقع اصابتهم, cite journal author Agnelli G Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thrombo bolism after elective neurosurgery journal N Engl J Med year 1998 volume 339 issue 2 pages 80–5 pmid 9654538 doi 10.1056/NEJM199807093390204 name-list-format vanc author2 Piovella F author3 Buoncristiani P -authors etal cite journal volume 346 pages 975–980 year 2002 issue 13 Duration of prophylaxis against venous thrombo bolism with enoxaparin after surgery for cancer author Bergqvist D url http //content.nejm.org/cgi/content/abstract/346/13/975 journal N Engl J Med doi 10.1056/NEJMoa012385 pmid 11919306 name-list-format vanc author2 Agnelli G author3 Cohen AT -authors etal ، لكن ليس هناك أي دليل على أن هناك أفضلية فيما بينهم في منع الوفيات. cite journal author Handoll HHG, Farrar MJ, McBirnie J, Tytherleigh-Strong G, Milne AA, Gillespie WJ Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for preventing deep vein thrombosis and pulmonary bolism following surgery for hip fractures journal Cochrane Database Syst Rev year 2002 volume 4 pages CD000305 doi 10.1002/14651858.CD000305 pmid 12519540 issue 4 editor1-last Handoll editor1-first Helen HG last2 Farrar last3 McBirnie last4 Tytherleigh-Strong last5 Milne last6 Gillespie يرتبط الهيبارين بمضاد الثرومبين 3 (antithrombin 3 ) ، مما يسبب تغيير في بناءه يؤدي الى تنشيطه ، عن طريق زيادة المرونة في الموقع الفعَال فيه . cite journal author Chuang YJ Heparin enhances the specificity of antithrombin for thrombin and factor Xa independent of the reactive loop sequence. Evidence for an exosite determinant of factor Xa specificity in heparin-activated antithrombin journal J. Biol. Ch . year 2001 volume 276 issue 18 pages 14961–14971 pmid 11278930 doi 10.1074/jbc.M011550200 name-list-format vanc author2 Swanson R. -authors etal يعمل مضاد الثرومبين المفعَل بواسطة الهيبارين الى وقف نشاط الثرومبين بالاضافة الى بروتياز آخرين (proteases) المشاركة في عملية تخثر الدم ، و الأكثر ملاحظة منها هو العامل الخامس النشط (factor Xa) .معدل تثبيط البروتياز (proteases) بواسطة مضاد الثرومبين يزيد بمقدار الف مرة بسبب ارتباطه بالهيبارين . cite journal author Bjork I, Lindahl U. Mechanism of the anticoagulant action of heparin url http //www.springerlink.com/content/g67115564280w013/ journal Mol. Cell. Bioch . year 1982 volume 48 pages 161–182 doi 10.1007/BF00421226 pmid 6757715 issue 3 last2 Lindahl

يرتبط مضاد الثرومبين بتسلسل محدد من السكر الخماسي المكبرت الموجود في مبلمر الهيبارين

GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

التغيّر الناتج في بناء مضاد الثرومبين بسبب ارتباطه بالهيبارين يحفّز تثبيطه للعامل(Xa ) . لكي يتم تثبيط عمل الثرومبين ، لا بدّ و أن يرتبط ايضاً بمبلمر الهيبارين في موقع قريب من السكر الخماسي. تساهم الكثافة الشحنيّة السالبة العالية للهيبارين في الرابطة الكهربيّة القوية مع الثرومبين .كما يؤدي تكوين المعقّد الثلاثي بين مضاد الثرومبين ، و الثرومبين ، و الهيبارين ، الى تنشيط الثرومبين ، لهذا السبب نشاط الهيبارين يعتمد على الحجم . و لتكوين فعّال للمعقد الثلاثي نحتاج الى 18 وحدة سكريّة . cite journal last1 Herbert first1 Jean-Marc last2 Petitou first2 Maurice last3 Hérault first3 Jean-Pascal last4 Bernat first4 André last5 Driguez first5 Pierre-Alexandre last6 Duchaussoy first6 Philippe last7 Lormeau first7 Jean-Claude Synthesis of Thrombin inhibiting Heparin mimetics without side effects journal Nature volume 398 issue 6726 year 1999 pages 417–422 issn 00280836 doi 10.1038/18877 authors 4 pmid 10 71 في المقابل مضاد العامل (Xa) يحتاج فقط الى موقع الارتباط من السكر الخماسي.

File Fondaparinux.svg 500 Ch ical structure of fondaparinux

هذا الاختلاف في الحجم أدّى الى ظهور الانواع المختلفة من الهيبارين ذو الكتلة المولية المنخفضة و مؤخرا ظهور (fondaparinux) ، كمضادات تخثّر صيدلانية .

و تعمل مضادات التخثر هذه(انواع الهيبارين ذو الكتل المولية المنخفضة بالاضافة الى (fondaparinux) ) باستهداف نشاط مضاد العامل (Xa) بدلاً من مضاد الثرومبين ، بهدف تيسير تنظيم للتخثر أكثر اتقانا و تحسين المنسب العلاجي . كما تم ملاحظة انخفاض خطر الاصابة بتخلخل العظام و قلة الصفيحات–المحفّز بالهيبارين- باستخدامها . بالاضافة الى أن مراقبة زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المفعّل غير ضروري ولا يعكس التأثير المضاد للتخثر لأنه لا يتأثر بالتغيرات في العامل (Xa) .

Fondaparinux هو سكر خماسي مصنّع ،يمتلك بناء كيميائي مشابه لتسلسل السكر الخماسي الذي يرتبط به مضاد الثرومبين ، و الذي يوجد في مبلمر الهيبارين و كبريت الهيباران.

الصورة في الاسفل توضح التركيب الكيميائي ل fondaparinux

1-التركيب البنائي للفوندابارينوكس

دانابارويد (danaparoid) و هو خليط من سلفات الهيباران ، سلفات الديرماتان ، و سلفات الكوندروتين ، يمكن استخدامه كمضاد للتخثر في المرضى الذين يصابون بقلة الصفيحات –المحفّز بالهيبارين- . لأنه لا يحتوي على الهيبارين أو أجزاء الهيبارين ، و لوحظ أن التفاعلية المتصالبة للدانابرويد مع الأجسام المضادة المحفزة بالهيبارين اقل من 10 . Shalansky, Karen. DANAPAROID (Orgaran) for Heparin-Induced Thrombocytopenia. Vancouver Hospital & Health Sciences Centre, February 1998 Drug & Therapeutics Newsletter. Retrieved on 8 January .

تأثير الهيبارين غالبا ما يُقاس في المختبر عن طريق قياس زمن الثرومبوبلاستين الجزئي وهو إحدى طرق قياس الزمن اللازم لتحول الدم الى خثرة .

لا يجدر بنا الخلط بين زمن الثرومبوبلاستين الجزئي ، و زمن البروثرومبين الذي يقيس زمن تخثر الدم بطرق أخرى مختلفة لتجلط الدم .

الهيبارين يحفّز مضاد الثرومبين 3 (antithrompin 3 ) ، و يعادل سيرين بروتياز النشط (activated serien protease coagulation factors ) . [ cite book Pathology url https //books.google.com/books?id FvFCYgEACAAJ accessdate 24 August year publisher Mosby/Elsevier isbn 9780323084383 page 251 author Edward F. Goljan

تركيب الهيبارين

File Heparin ball-and-stick.png 270 Ball-and-stick model of heparin

الهيبارين الأصلي ، هو مبلمر كتلته المولية تتراوح بين 3-30 كيلودالتون ، بالرغم أن معظم الهيبارين التجاري ذو كتلة مولية تتراوح بين 12-15 كيلودالتون . cite book author Francis CW, Kaplan KL chapter Chapter 21. Principles of Antithrombotic Therapy editor Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ Williams H atology edition 7th year url http //www.accessmedicine.com/content.as ?aID 2138678 isbn 978-0-07-143591-8 -editors etal و ينتمي إلى إحدى عائلات الكاربوهايدرات و هي جلوكوزامينوجايكان (glucosaminoglycan) (و الذي تحتوي جزيء مرتبط بالهيبارين و هو هيباران سلفات (( heparin sulphate ) ، و يحتوي على وحدات مختلفة مكررة من السكريات الثنائية المكبرتة . cite web last Bentolila first A. Synthesis and heparin-like biological activity of amino acid-based polymers publisher Wiley InterScience url http //www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/abstract/75500237/ABSTRACT?CRETRY 1&SRETRY 0 subscription yes accessdate -03-10 -authors etal

وحدات الهيبارين الأساسية الموضحة في الأسفل

و من أهم وحدات السكر الثنائي المكونة للهيبارين تتكون من ( 2-O-sulfated iduronic acid)( 6-O-sulfated, N-sulfated glucosamine). على سبيل المثال ، هذا يكوّن 85 من الهيبارين من رئة البقر و 75 من اغشية أمعاء الخنازير . cite journal last1 Gatti first1 G. last2 Casu first2 B. last3 Hamer first3 G. K. last4 Perlin first4 A. S. Studies on the Conformation of Heparin by1H and13C NMR Spectroscopy journal Macromolecules volume 12 issue 5 year 1979 pages 1001–1007 issn 0024-9297 doi 10.1021/ma60071a044
السكريات الثنائية النادرة غير موضّحة في الأسفل التي تتكون من (3-O-sulfated glucoseamine (GLcNS(3S,6S)) أو مجموعة الأمين الحرّة (GLcNH+) . تحت الظروف الفسيولوجية يزال بروتون من كل من المجموعات الكيميائية الاستر و كبريتات الاميد ، فتجذب الايونات الموجبة الأيونات التي تخالفها بالشحنة ، مما يؤدي إلى تكوين أملاح الهيبارين .و عادةً ما يتم إعطاء الهيبارين على شكل أملاح .

وحدة واحدة من الهيبارين (the Howell unit ) هي كمية تقريبا تكافيء .002مغ من الهيبارين النقي ، و هذه هي الكمية اللازمة لابقاء 1 مل من دم قطة سائل (غير متخثر ) لمدة 24 ساعة على درجة حرارة صفر سيليسيوس . cite web url http //cancerweb.ncl.ac.uk/cgi-bin/omd?Howell+unit Online Medical Dictionary accessdate -07-11 publisher Centre for Cancer Education year 2000 Dead link date March

File GlcA-GlcNAc.png GlcA-GlcNAc

File GlcA-GlcNS.png GlcA-GlcNS

File IdoA-GlcNS.png IdoA-GlcNS

File IdoA(2S)-GlcNS.png IdoA(2S)-GlcNS

File IdoA-GlcNS(6S).png IdoA-GlcNS(6S)

File IdoA(2S)-GlcNS(6S).png IdoA(2S)-GlcNS(6S)

اختصارات

• GlcA خ²- small D -glucuronic acid
• IdoA خ±- small L -[acid]
• IdoA(2S) 2-O-sulfo-خ±- small L -iduronic acid
• GlcNAc 2-deoxy-2-acetamido-خ±- small D -glucopyranosyl
• GlcNS 2-deoxy-2-sulfamido-خ±- small D -glucopyranosyl
• GlcNS(6S) 2-deoxy-2-sulfamido-خ±- small D -glucopyranosyl-6-O-sulfate

التركيب البنائي ثلاثي الابعاد

يعتبر البناء ثلاثي الابعاد للهيبارين بناءا معقدا ، لان حمض الايدورونك عندما يكون موضوعا داخل جزيء قليل السكريات ،يمكن أن يوجد بأحد الشكلين منخفضيّ الطاقة. و انتقاله بين الشكلين (في عملية الاتزان) تتأثر بحالة الكبرتة في سكريات الجلوكوزأمين المجاورة . cite journal author Ferro D, Provasoli A Conformer populations of L-iduronic acid residues in glycosaminoglycan sequences journal Carbohydr. Res. year 1990 volume 195 pages 157–167 pmid 2331699 doi 10.1016/0008-6215(90)84164-P issue 2 -authors etal و مع ذلك ، محلول الهيبارين ذو سكريات الاثني عشر (dodecasaccharide) ، تتألف فقط من ستة GlcNS(6S)-IdoA(2S)-idoA(2S) وحدات متكررة ، تم تحديدها باستخدام كل من طيف الرنين المغناطيسي النووي (NMR) و تقنيات النمذجة الجزيئية . cite journal author Mulloy B, Forster MJ, Jones C, Davies DB. N.m.r. and molecular-modelling studies of the solution conformation of heparin journal Bioch . J. date 1 January 1993 volume 293 pages 849–858 pmid 8352752 issue Pt 3 pmc 1134446 last2 Forster last3 Jones last4 Davies تم وضع نموذجين ، احدهما فيه كل IdoA(2S) على شكل2S0(كما في a و b في الأسفل)، و الاخر بحيث يكونوا بشكل 1C4(كما في c و d في الأسفل)، على الرغم من ذلك لا يوجد دليل يرجح أن التغيرات بين هذه الاشكال تحدث بطريقة متضافرة . هذه النماذج تطابق بنك معلومات البروتين 1HPN

wide image Heparin-3D-structures.png 600 Two different structures of heparin

 A كل IdoA(2S) بشكل 2S0

 B نفس أ لكن يملؤ فراغاته قوى لندن Van der Waals radius (van der waal

 C كل IdoA بشكل 1C4

 D نفس ج و يملؤ الفراغات فيه قوى لندن Van der Waals radius (van der waal)

في هذه النماذج ، يتبنى الهيبارين الشكل الحلزوني ، دورانه يجعل أماكن تجمع مجموعات الكبريت على مسافات منتظمة تبعد 17 انغستروم عن بعضها على كل طرف من المحاور الحلزونية

طريقة الاعطاء

يعطى الهيبارين على شكل حُقَن ،لأنه لا يتم امتصاصه من الجهاز الهضمي ،بسبب شحنته السالبة العالية و حجمه الكبير. و يمكن أن يُعطى على شكل حُقن وريدية أو تحت الجلد ، لكن لا يتم اعطاْءه كحُقَن عضليّة لما يمكن أن يُسببه من ورم دمويّ (h atoma ) . كما يجب أن يُعطى الهيبارين بشكل متكرر أو بحُقَن ذات تسريب مستمر بسبب عمر النصف الحيوي القصير و هو عبارة عن ساعة واحدة ، بينما يمتلك الهيبارين غير المجّزأ عمر نصف يتراوح من ساعة الى ساعتين cite journal author Eikelboom JW, Hankey GJ Low molecular weight heparins and heparinoids journal The Medical Journal of Australia volume 177 issue 7 year 2002 pages 379–383 url http //www.mja.com.au/public/issues/177_07_071002/eik10205_fm.html id pmid 12358583 last2 Hankey ، و الهيبارين ذو الكتلة المولية المنخفضة يمتلك عمر نصف يتراوح بين أربع إلى خمس ساعات . cite journal author Weitz JI New anticoagulants for treatment of venous thrombo bolism journal Circulation volume 110 issue 9 Suppl 1 year 2004 pages I19–26 url http //circ.ahajournals.org/content/110/9_suppl_1/I-19.long id pmid 15339877 doi 10.1161/01.CIR.0000140901.04538.ae و هذا النوع من الهيبارين ( ذو الكتلة المولية المنخفضة ) يُعطى مرة واحدة في اليوم دون الحاجة إلى إعطائه عن طريقه حُقن التسريب المستمر .

إذا كنا بحاجة لمفعول مضاد للتخثر طويل الأمد، يستخدم الهيبارين فقط في بداية العلاج كمضاد تخثر إلى أن تعطي مضادات التخثر التي تؤخذ عن طريق الفم مفعولها ، -مثل الوارفارين- .

تفاصيل طريقة الاعطاء متاحة في قواعد الم ة السريرية التي وضعتها الكلية الامريكية لاطباء الصدر cite journal author Hirsh J, Raschke R Heparin and low-molecular-weight heparin the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy journal Chest volume 126 issue 3 Suppl pages 188S–203S year 2004 pmid 15383472 doi 10.1378/chest.126.3_suppl.188S last2 Raschke

تحديد جرعات الهيبارين الغير مرتبطة بالوزن

تحديد جرعات الهيبارين المرتبطة بالوزن

التصنيع

يُستمد الهيبارين ذو الدرجة الصيدلانية من الأنسجة المخاطية من لحوم الحيوانات المذبوحة مثل أمعاء الخنزير أو رئة البقر (المواشي) . cite journal author Linhardt RJ, Gunay NS. Production and Ch ical Processing of Low Molecular Weight Heparins journal S . Thromb. H . year 1999 volume 3 pages 5–16 pmid 10549711 last2 Gunay و لقد تم في عام 2003 و تقدم لإنتاج الهيبارين المصنّع . cite web last Bhattacharya first Ananyo Flask synthesis promises untainted heparin url http //www.rsc.org/ch istryworld/News/ /August/19080803.asp work Ch istry World publisher Royal Society of Ch istry accessdate 6 February date August وفي عام ذُكرت عملية كيميائية-إنزيمية لتصنيع الهيبارين ذي الكتلة المولية المنخفضة ، من ثنائيات السكريات البسيطة. Cite journal doi 10.1126/science.1207478 pmid 22034431 Ch oenzymatic Synthesis of Homogeneous Ultralow Molecular Weight Heparins journal Science volume 334 issue 6055 pages 498–501 year last1 Xu first1 Y. last2 Masuko first2 S. last3 Takieddin first3 M. last4 Xu first4 H. last5 Liu first5 R. last6 Jing first6 J. last7 Mousa first7 S. A. last8 Linhardt first8 R. J. last9 Liu first9 J.

pmc 3425363

التاريخ

يُعتبر الهيبارين من اقدم الأدوية المستخدمة سريريا على نطاق واسع حاليا . سبق اكتشاف الهيبارين إنشاء منظمة الغذاء و الدواء للولايات المتحدة ، فقد تم اكتشافه عام 1916 ، و على الرغم من ذلك لم يتم ادخاله التجارب السريرية حتى العام 1935 . cite journal author Linhardt RJ. Heparin An important drug enters its seventh decade journal Ch . Indust. year 1991 volume 2 pages 45–50 و قد تم من الأصل عزله من خلايا كبد نابيّة ، لذلك سمي هيبارين اقتباسا من الكلمة اليونانية (hepar) بمعنى الكبد. و يُنسب اكتشاف الهيبارين الى النشاط البحثي لكلَ من جي مكلين و ويليام هينري هويل (Jay McLean and William Henry Howell) في عام 1916. cite web Heparin used as an anticoagulant publisher AnimalResearch.info url http //animalresearch.info/en/medical-advances/145/heparin-used-as-an-anticoagulant/

في عام 1916 كان هناك طالب في السنة الثانية من الطب في جامعة جون هوبكينس ، كان يعمل تحت توجيهات تحضيرات التَحقق من طليعة التخثر الخاصة ب Howell ، عندما توصل الى عزل فوسفاتيد مضاد لتتخثّر ذائب بالدهن ، من خلايا الكبد النابيّة . cite journal last MCLEAN first J. The Discovery of Heparin journal Circulation date 1 January 1959 volume 19 issue 1 pages 75–78 doi 10.1161/01.CIR.19.1.75 pmid 13619023 و في عام 1918 سمّىHowell هذا النوع من مضادات التخثر الذائبة في الدهن (هيبارين ) ، ثم في بداية العشرينات من القرن العشرين توصل Howell الى عزل مضاد للتخثّر متعدد السكريات ذائب في الماء و الذي سميّ ايضا (هيبارين ) ، على الرغم من تمييزه عن تحضيرات الفوسفاتيد المعزولة مسبقا . لربما كان لعَمَل McLean كجراح الأثر في تغيير وجهة تركيز مجموعة HoWell للبحث عن مضادات التخثر ، و ذلك أدى الى اكتشاف عديد السكريات .
في بداية الثلاثينيات من القرن العشرين ، العديد من الباحثين اللذين عملوا على الهيبارين .

في عام 1935 نشر اريك جوربس (ْErik Jorpes ) فيkarolinskaInstitutet، بحثه حول تركيب الهيبارين ، cite journal author Jorpes E The ch istry of heparin journal The Bioch ical Journal volume 29 issue 8 pages 1817–30 date August 1935 pmid 16745848 pmc 1266692 مما مكّن الشركة السويدية vitrum ABمن اطلاق المُنتَج الاول من الهيبارين للحَقن الوريدي في عام 1936 .

بين العامين 1933و 1936 احدى مختبرات البحث الطبية في جامعة تورنوتو يدعى (Connaught) طوّر طريقة لانتاج هيبارين آمن و غير سام ليتم اعطاءه للمريض في محلول ملحيّ . اول تجربة لهذا الهيبارين على الانسان ابتدأت في ايار من العام 1935 ، وبحلول عام 1937 ، كان واضحا أن الهيبارين الذي ابتكره Connaught كان آمنا ، متاحا و يمكن توفيره بسهولة ، بالاضافة الا أنه كان فعّالا كمضاد للتخثر . و الجدير بالذكر أن الهيبارين قبيل العام 1933 كان متواجد بكميات قليلة ، و كان سامّاً و غالي الثمن ، نتيجة لذلك كان بلا قيمة طبيّة آنذاك . cite web last Rutty first CJ Miracle Blood Lubricant Connaught and the Story of Heparin, 1928–1937 publisher Health Heritage Research Services url http //www.healthheritageresearch.com/Heparin-Conntact9608.html accessdate -05-21 deadurl yes archiveurl https //web.archive.org/ 0823120920/http //www.healthheritageresearch.com 80/Heparin-Conntact9608.html archivedate August 23,
و قد فشلت محاولة ترشيح McLean الى جائزة نوبل بعد وفاته .

فرص تطور ادوية Novel

كما هو موضح في الجدول أدناه ، الامكانية الكبيرة للمركبات الشبيهة ببنية الهيبارين الكيميائية لاستخدامها في علاج الكثير من الامراض ، بالاضافة الى استخدامهم الحالي كمضادات تخثر . cite journal author Lever R. and Page C.P. Novel drug opportunities for heparin journal Nature Reviews Drug Discovery year 2002 volume 1 issue 2 pages 140–148 pmid 121 5 doi 10.1038/nrd724 cite journal author Coombe D.R. and Kett W.C. Heparan sulfate-protein interactions therapeutic potential through structure-function insights journal Cell. Mol. Life Sci. year 2005 volume 62 issue 4 pages 410–424 pmid 15719168 doi 10.1007/s00018-004-4293-7

–

! المرض المستجيب للهيبارين !! تأثير الهيبارين على نماذج التجارب !! الحالة السريرية

–

متلازمة نقص المناعة المكتسبة يقلل قابيلة الفايروسات النوع 1 و 2 التي – تسبب نقص المناعة عند الانسان- من الامتزاز الى خلايا الT4 المزروعة . cite journal author Baba M, Pauwels R, Balzarini J, Arnout J, Desmyter J, De Clercq E Mechanism of inhibitory effect of dextran sulfate and heparin on replication of human immunodeficiency virus in vitro journal PNAS volume 85 issue 16 pages 6132–6 year 1988 pmid 2457906 bibcode 1988PNAS…85.6132B last2 Pauwels last3 Balzarini last4 Arnout last5 Desmyter last6 De Clercq doi 10.1073/pnas.85.16.6132 pmc 281919 –
–

متلازمة الضائقة التنفسية في البالغين يقلل تنشيط و تجمع الخلايا في مجاري الهواء ، يعادل مخرجات الخلايا السامة و يحسن عمل الرئة في نماذج الحيوانات تجارب سريرية مسيطر عليها

–

التهاب الدماغ التحسسي فعال في نماذج الحيوانات –

–

التهاب الانف التحسسي المفعول كما في متلازمة الضائقة التنفسية في البالغين تجارب سريرية مسيطر عليها

–

التهاب المفاصل يمنع تجمع الخلايا ، و تحطم الكولاجين وتولد الاوعية . تقارير سردية

–

الربو كما في متلازمة الضائقة التنفسية في البالغين ، و يعمل على تحسين عمل الرئة في نماذج التجربة تجارب سريرية مسيطر عليها

–

السرطان يمنع نمو الورم ، و يمنع انتقاله و تولد الاوعية ، مما يزيد وقت بقاء نماذج الحيوانات حية العديد من التقارير السردية للحالات الفردية

–

فرط التحسس الآجل فعال في نماذج الحيوانات –

–

داء الامعاء الالتهابي يمنع انتقال الخلايا الالتهابية. لا يوجد نماذج محددة تجارب سريرية مسيطر عليها

–

التهاب عنق المثانة فعال في النماذج البشرية المصابة بالتهاب عنق المثانة تستخدم سريريا ،حاليا.

–

رفض الجسم لزراعة عضو بقاء العضو المزروع مدة طويلة في نماذج الحيوانات –

(-) تعني لا يوجد معلومة متاحة

كنتيجة لفاعلية الهيبارين في امراض متعددة ، عدد من الادوية قيد التطور تمتلك بناء جزيئي مشابه او مطابق للبناء الموجود في مبلمر الهيبارين .

–

! جزيء الدواء !! مفعول الدواء الجديد مقارنة بالهيبارين !! النشاط البيولوجي

–

هيبارين رباعي السكريات (heparin tetrasaccharide) غير مضاد للتخثر ، غيرمستمنع ، فعال عن طريق الفم مضاد للتحسس

–

بينتوز بولي سلفات (pentose polysulphate ) مستمد من النبات ، نشاطه كمضاد تخثر ضعيف ، مضاد التهاب ، فعال عن طريق الفم . مضاد للالتهاب ، مضاد تلاصق ، مضاد نقيلي ،

–

فوسفومانوبينتوز سلفات (phosphomannopentosesulphate) مثبط فعال للهيبارانيز (heparanase) مضاد نقيلي ، مانع للتولد الاوعية ، مضاد التهاب

–

ديسالفيتيد هيبارين مختار كيميائيا( selectievely ch ically O-desulphated heparin) لا يمتلك نشاط مضاد للتخثر مضاد التهاب ، مضاد حساسية ، مضاد التصاق

التحلل و التخلص الطبيعي

يمتلك الهيبارين غير المجزء عمر نصف حوالي ساعة لساعتين من اعطاءه بحقنة تسريب ,، بينما يمتلك الهيبارين ذو الكتلة المولية المنخفضة عمر نصف اطول بأربع مرات . و الجدير بالذكر أن جرعات الهيبارين المنخفضة تمتلك عمر نصف أقصر بكثير من الجرعات المرتفعة .

تُزيل الخلايا البلعمية بلمرة الهيبارين الهيبارين المرتبط بها ، بالاضافة الى أن الهيبارين سريع الارتباط بالخلايا البطانية ، التي تمنع الارتباط بمضاد الثرومبين الذي يؤدي الى عملية منع التخثر . و عندما تزيد جرعة الهيبارين تصل الخلايا البطانية الى حد الاشباع ، مما يؤدي الى ابطاء عملية التخلص من الهيبارين بواسطة الكلية عن طريق الدم . . cite journal author Weitz DS, Weitz JI Update on heparin what do we need to know? journal Journal of Thrombosis and Thrombolysis volume 29 issue 2 year pages 199–207 id pmid 19882363 doi 10.1007/s11239-009-0411-6 last2 Weitz

تقنيات ازالة البلمرة

تنقسم طرق إزالة البلمرة إلى قسمين ، إما انزيمية أو كيميائية أو خليط منهما ، تكمن وراءها الغالبية العظمى من التحليلات التي تم تنفيذها على بُنية و وظيفة كل من الهيبارين و الهيباران سلفات (heparansulphate) . HS

الانزيمية

تكون الانزيمات التي تستخدم عادةً لهضم الهيبارين او الهيباران سلفات ، تنتج بشكل طبيعي من بكتيريا التربة Pedopacterheparinusو سميت سابقا (flavobacteriumheparinum) . cite journal author Shaya D Crystal structure of heparinase II from Pedobacter heparinus and its complex with a disaccharide product journal J. Biol. Ch . year volume 281 issue 22 pages 15525–15535 pmid 16565082 doi 10.1074/jbc.M512055200 name-list-format vanc author2 Tocilj A. -authors etal تمتلك هذه البكتيريا قابلية استخدام هيبارين أو هيباران سلفات كمصدر وحيد للكربون و النيتروجين. و حتى تتمكن من ذلك تعمل على انتاج عدد من الانزيمات مثل انزيمات التحليل(layese) ، جلوكورونيداز (glucuronidase) ، و سالفواستيريز (sulfoesterase) و سالفاميديز (sulphamidase). . cite journal author Galliher PM Heparinase production by Flavobacterium heparinum journal Appl. Environ. Microbiol. year 1981 volume 41 issue 2 pages 360–365 pmid 7235692 pmc 243699 name-list-format vanc author2 Cooney CL. -authors etal تستخدم انزيمات التحليل (layeses) ، لدراسة الهيبارين و الهيباران سلفات . و تنتج هذه البكتيريا ثلاثة انواع منها ، الهيبارينيز 1 و 2 و 3 (heparinases 1,2,3) ، لكلّ منهم ركيزة (( substrateمعينة كما هو موضح cite journal author Linhardt RJ Examination of the substrate specificity of heparin and heparan sulfate lyases journal Bioch istry year 1990 volume 29 issue 10 pages 2611–2617 pmid 2334685 doi 10.1021/bi00462a026 name-list-format vanc author2 Turnbull JE. -authors etal cite journal author Desai UR, Wang HM. and Linhardt RJ. Specificity studies on the heparin lyases from Flavobacterium heparinum journal Bioch istry year 1993 volume 32 issue 32 pages 8140–8145 pmid 8347612 doi 10.1021/bi00083a012

–

!انزيمات الهيبارينيز (heparinase) !!الركيزة المخصصة

–

هيبارينيز 1 GLcNS(±6S)-IdoA(2S)

–

هيبارينيز 2 GLcNS/Ac(±6S)-IdoA(±2S)

GLcNS/Ac(±6S)-GlcA

–

هيبارينيز 3 GlcNS/Ac(±6S)-GlcA/IdoA (مع تفضيل GlcA)

File UA(2S)-GlcNS(6S).svg 300 right UA(2S)-GlcNS(6S)

هذه الانزيمات layses تقسم الهيبارين و الهيباران سلفات بطريقة ازالة البيتا (beta elimination mechanism). هذه الطريقة تؤدي الى تكوين روابط ثنائية بين الكربونة رقم 4 و الكربونة رقم 5 من متبقي اليورونات (urinate residue). cite journal author Linker A, Hovingh P. Isolation and characterization of oligosaccharides obtained from heparin by the action of heparinase journal Bioch istry year 1972 volume 11 issue 4 pages 563–568 pmid 5062409 doi 10.1021/bi00754a013 last2 Hovingh cite journal author Linhardt RJ Mapping and quantification of the major oligosaccharide components of heparin journal Bioch . J. year 1988 volume 254 issue 3 pages 781–787 pmid 3196292 pmc 1135151 name-list-format vanc author2 Rice KG. -authors etal هذه الرابطة الثنائية في اليورونات تسمىUAخ” او UA ، و هي رابطة-حاملة للون- حساسة للاشعة الفوق بنفسجية ( قيمة الامتصاص العظمى على 232 نانوميتر ) ، و تسمح لانزيمات الهضم كي تتبع بعملها ، كما انها توفر طريقة مناسبة للتحري عن الأجزاء الناتجة عن عملية الهضم التي تقوم بها الانزيمات .

الكيميائة

يمكن استخدام حمض النيتروز (nitrous acid) كمزيل كيميائي لبلمرة كل من الهيبارين و الهيباران سلفات . و يمكن استخدامه على (درجة حموضة) PH 1.5 او على PH(درجة حوضة) 4 ، تحت كلا الظرفين الكيميائيين ،يؤثر حمض النيتروز على نزع الأمين من السلسلة . cite journal author Shively JE, Conrad HE. Formation of anhydrosugars in the ch ical depolymerization of heparin journal Bioch istry year 1976 volume 15 issue 18 pages 3932–3942 pmid 9127 doi 10.1021/bi00663a005 last2 Conrad

على الPH (4) ‘العالي’ و ال PH (1.5) ‘المنخفض’ يمكن لإزالة الامين أن تحدث بين GlcNS-GlcA و GLcNS-IdoA ،وإنْ يكن بمعدل أبطأ على الPH العالي . التفاعل المزيل للأمين و انشقاق السلسلة تحدث بغض النظر عن الكبرتة المؤكسدة (O-sulfation) التي تُنقل بواسطة السكريات الوحيدة .على الPH المنخفض ، تؤدي ازالة الامين الى اطلاق ال SO4 غير العضوي ، و تحويل ال GlcNNs الى المانوز منزوع الماء ((aMan . علاج حمض النيتروز ذو PH المنخفض يُعد طريقة ممتازة لتفريق متعدد السكريات المكبرتة (N-sulfated) مثل الهيبارين و الهيباران سلفات ، عن متعدد السكريات الغير مكبرت (non N-sulfated) مثل الكوندرويتن المكبرت (chondroitin sulfate) و الديرماتان المكبرت (dermatan sulfate ) ، و الديرماتان المكبرت و الكونرتوين المكبرت لا يتأثران بالانشقاق الذي يفعله حمض النيتروز .

الحفظ التطوري

بالاضافة الى الابقار و الخنازير التي يتم استخلاص الهيبارين ذو الدرجة الصيدلانية منها عادةً ، هنالك مصادر اضافية من الممكن استخلاصه منها

1.الديك الرومي cite journal author Warda M Turkey intestine as a commercial source of heparin? Comparative structural studies of intestinal avian and mammalian glycosaminoglycans journal Comp. Bioch . Physiol. B Bioch . Mol. Biol. year 2003 volume 134 issue 1 pages 189–197 pmid 12524047 doi 10.1016/S1096-4959(02)00250-6 name-list-format vanc author2 Mao W. -authors etal

2.الحوت cite journal author Ototani N, Kikuchi M, Yosizawa Z. Comparative studies on the structures of highly active and relatively inactive forms of whale heparin journal J Bioch (Tokyo) year 1981 volume 90 issue 1 pages 241–246 pmid 7287679 last2 Kikuchi last3 Yosizawa

3.الجمل العربي cite journal author Warda M Isolation and characterization of raw heparin from dromedary intestine evaluation of a new source of pharmaceutical heparin journal Comp. Bioch . Physiol. C Toxicol. Pharmacol. year 2003 volume 136 issue 4 pages 357–365 pmid 15012907 doi 10.1016/j.cca.2003.10.009 name-list-format vanc author2 Gouda EM. -authors etal

4.الفئران cite journal author Bland CE Mouse heparin proteoglycan. Synthesis by mast cell-fibroblast monolayers during lymphocyte-dependent mast cell proliferation journal J. Biol. Ch . year 1982 volume 257 issue 15 pages 8661–8666 pmid 6807978 name-list-format vanc author2 Ginsburg H. -authors etal

5.الانسان cite journal author Linhardt RJ Isolation and characterization of human heparin journal Bioch istry year 1992 volume 31 issue 49 pages 12441–12445 pmid 1463730 doi 10.1021/bi00164a020 name-list-format vanc author2 Ampofo SA. -authors etal

6.سرطان البحر cite journal author Hovingh P, Linker A. An unusual heparan sulfate isolated from lobsters (Homarus americanus) journal J. Biol. Ch . year 1982 volume 257 issue 16 pages 9840–9844 pmid 6213614 last2 Linker

7.بلح البحر cite journal author Hovingh P, Linker A. Glycosaminoglycans in Anodonta californiensis, a freshwater mussel journal Biol. Bull year 1993 volume 185 issue 2 pages 263–276 url http //www.biolbull.org/cgi/content/abstract/185/2/263 doi 10.2307/154 jstor 154 last2 Linker

8.البطلينوس سمك صدفي cite journal author Pejler G Structure and antithrombin-binding properties of heparin isolated from the clams Anomalocardia brasiliana and Tivela mactroides journal J. Biol. Ch . year 1987 volume 262 issue 24 pages 11413–11421 pmid 3624220 name-list-format vanc author2 Danielsson A. -authors etal

9.جمبري cite journal author Dietrich CP Structural features and anticoagulant activities of a novel natural low-molecular-weight heparin from the shrimp Penaeus brasiliensis journal Biochim. Biophys. Acta. year 1999 volume 1428 issue 2–3 pages 273–283 pmid 10434045 doi 10.1016/S0304-4165(99)00087-2 name-list-format vanc author2 Paiva JF. -authors etal

10.السلطعون (mangrove crab) cite journal author Medeiros GF Distribution of sulfated glycosaminoglycans in the animal kingdom widespread occurrence of heparin-like compounds in invertebrates journal Biochim. Biophys. Acta. year 2000 volume 1475 issue 3 pages 287–294 pmid 10913828 doi 10.1016/S0304-4165(00)00079-9 name-list-format vanc author2 Mendes author3 A. -authors etal

11.(sand dollar)

الوظيفة الحيوية للهيبارين في الكائنات من 6-11 غير واضحة ، و أيضا تدعم النظرية التي تقول أن الوظيفة الأساسية للهيبارين ليست منع للتخثر .هذه الانواع من الكائنات لا تمتلك نظام تخثر مشابه لأي من الانواع من 1-5 . كما أن القائمة في الأعلى تشرح كيف أن الهيبارين محفوظ عبر تطور الكائنات الحية بجزيئات متشابهة البنية تم انتاجها من قبل مجموعة واسعة من الكائنات الحية ، التي تنتمي الى شُعب مختلفة .

معلومات و استخدامات اخرى

يمكن استخدام الهيبارين كهلام لعلاج الاصابات الرياضية . اذ يتربط الهيستامين ثنائي البروتونات على وجه التحديد بالهيبارين . cite journal author Chuang W, Christ MD, Peng J, Rabenstein DL. An NMR and molecular modeling study of the site-specific binding of histamine by heparin, ch ically modified heparin, and heparin-derived oligosacchrides journal Bioch istry. year 2000 volume 39 pages 3542–3555 doi 10.1021/bi9926025 pmid 10736153 issue 13 last2 Christ last3 Peng last4 Rabenstein فاطلاق الهيستامين من الخلايا البدينة (mast cell) في موقع النسيج المتضرر يساهم في الاستجابة الالتهابية. المنطق الذي يكمن خلف استخدام الهلام على الجلد يمكن ان يكون لتثبيط نشاط الهيستامين المُطلق ، مما يساعد في تقليل الالتهاب .

يمتلك الهيبارين الامكانية للبدء بعملية تولد الاوعية (angiogenesis)عندما يتكون ملح النحاس الخاص به . cite journal author Alessandri, G. Raju, K. and Gullino, PM. Mobilization of capillary endothelium in-vitro induced by effectors of angiogenesis in-vivo journal Cancer. Res. year 1983 volume 43 pages 1790–1797 pmid 6187439 issue 4 cite journal author Raju, K. Alessandri, G. Ziche, M. and Gullino, PM. Ceruloplasmin, copper ions, and angiogenesis journal J. Natl. Cancer. Inst. year 1982 volume 69 pages 1183–1188 pmid 6182332 issue 5 بينما الجزيئات الخالية من النحاس لا يمكنها البدء بعملية توليد الاوعية ، بالمقابل يمكن للهيبارين ان يمنع هذه العملية اذا تم اعطاؤه مع وجود الستيرويد cite journal author Folkman J. Regulation of angiogenesis a new function of heparin journal Bioch . Pharmacol. year 1985 volume 34 pages 905–909 pmid 2580535 doi 10.1016/0006-2952(85)90588-X issue 7 ،و هذا التأثير للهيبارين المانع لتولد الاوعية غير مقترن بنشاطه كمضاد للتخثر . cite journal author Folkman J. and Ingber DE. Angiostatic steroids. Method of discovery and mechanism of action journal Ann. Surg. year 1987 volume 206 issue 3 pages 374–383 pmid 2443088 doi 10.1097/00000658-198709000-00016 pmc 1493178

انابيب الاختبار ، و الانابيب الشعرية ،التي تستخدم املاح الليثيوم للهيبارين كمضاد للتخثر ، يتم وضع ملصقات خضراء و قمم خضراء للتمييزها . يمتلك الهيبارين صفة مفضلة على ثنائي أمين الايثيلين رباعي حمض الخل (EDTA) بعدم تأثيره على مستوى معظم الأيونات . و مع ذلك يمكن لمستوى الكالسيوم ان يقل في الدم اذا كان مستوى الهيبارين في العينة الدموية عالي جدا . cite journal author Higgins, C. The use of heparin in preparing samples for blood-gas analysis journal Medical Laboratory Observer date October url http //www.mlo-online.com/articles/1007/1007cover_story.pdf format PDF كما يمكن للهيبارين أن يتعارض مع بعض المقاييس المناعية. و مع ان ليثيوم الهيبارين عادة ما يستخدم ، لكن لا يمكن تحديد مستوى الليثيوم في دم المريض من انبوبات الاختبار هذه ، لهذا الغرض تستخدم الانبوبات ذات القمم الزرقاء التي تحتوي صوديوم الهيبارين .

مكساج الدم المغلف بالهيبارين متوفر للاستخدام في آلات القلب- الرئة . نسبة الى الاشياء الاخرى يعتقد ان هذا المكساج المتخصص يحسن التوافق الحيوي و استتباب المضيف ، عن طريق توفير خصائص مشابهة للبطانة الاصلية .

يمكن للهيبارين أن يحتل مواقع ارتباط الDNA على انزيم البلمرة الخاص بالRNA ، فيمنع انزيم البلمرة من الارتباط بمعزاز الDNA (DNApromoter). هذه الخاصية مستثمرة في عدد واسع من الفحوصات الجزيئية الحيوية .

العلمليات التشخيصية المعروفة تحتاج تفاعل البوليماريز المتسلسل(PCR) لDNA المريض، و الذي يمكن استخراجه بسهولة من خلايا الدم البيضاء المعالجة بالهيبارين . و هذا يشكل مشكلة محتملة ، لان الهيبارين يمكن ان يستخرج جنبا الى جنب مع ال DNA ، كما وجد انه يتعارض مع تفاعل الوليماريز المتسلسل (PCR) على تراكيز منخفضة 0002. وحدة في 50 مايكرولتر من مزيج التفاعل cite journal author Yokota M, Tatsumi N, Nathalang O, Yamada T, Tsuda I. Effects of Heparin on Polymerase Chain Reaction for Blood White Cells journal J. Clin. Lab. Anal. year 1999 volume 13 pages 133–140 pmid 10323479 doi 10.1002/(SICI)1098-2825(1999)13 33.0.CO 2-0 issue 3 last2 Tatsumi last3 Nathalang last4 Yamada last5 Tsuda .

يمكن ان يستخدم الهيبارين المثبت كلَجين أُلفة (affinity ligand ) في تنقية البروتين . و قد تختلف كثيرا بنية الهيبارين المثَبت ، من تغطية الاسطح البلاستيكية لأغراض تشخيصية الى راتينات لونية (chromatography resin) معظم الانواع من الهيبارين المثبت يمكن استخدامها بثلاثة طرق ، الطريقة الاولى هي باستخدام الهيبارين لاختيار عوامل تخثر محددة ، او انواع اخرى من البروتينات المرتبطة بالهيبارين ، من مزيج معقد من البروتينات غير المرتبطة بالهيبارين . و بعد ذلك يتم نزع بروتينات محددة انتقائياً من الهيبارين ، عن طريق استخدام املاح بتراكيز مختلفة او استخدام الميل الملحي. الاستخدام الثاني و هو استخدام الهيبارين ككتايونات مبادلة ذات سعة عالية،و هذا الاستخدام يستعمل ميزة الهيبارين بامتلاكه عدد كبير من مجموعات السلفات الانيونية (anionic sulphate) ، كما ان هذه المجموعات ستلتقط الجزيئات و البروتينات موجبة الشحنة الكُليّة ، بمعنى ، انها لا تلعب اي دور في التخثر ولا ترتبط بالنيوكليوتيدات . اما الاستخدام الثالث للهيبارين المثَبّت فهو ،تنقية مجموعة محددة من البروتينات المرتبطة بال RNA و DNA مثل عوامل النسخ او /و البروتينات المغلفة بالفيروسات . هذه الطريقة استفادت من ميزة التطابق الهيبارين البنائي لكل من DNA و RNA ، بما انه سالب الشحنة و عبارة عن جزيء ضخم محتوي على السكريات .

لا يعمل الهيبارين على فصل الفبرين (fibrin) ، انما يمنع فقط مكوّن الفبرين (fibrinogen) الى التحول الى فبرين((fibrin .

استدعاءات شوائب و ملوثات الهيبارين

آخذين بعين الاعتبار المصدر الحيواني للهيبارين ، عدد الشوائب المحتملة كبير مقارنةً بالادوية العلاجية المصنعة كليا . فالنطاق المحتمل للشوائب البيولوجية متضمنة الفيروسات ، و الذيفان الداخلي للبكتيريا (bacterial endotoxin) ، و مسببات الاعتلال الدماغي الاسفنجي (TSE) ، دهن ، بروتينات ، DNA . خلال تحضير الهيبارين ذو الدرجة الصيدلانية من انسجة الحيوانات ، يمكن للمذيبات، و العناصر الثقيلة ،و الكتيونات الغريبة ،ان تدخل . على الرغم من ان الطرق المستخدمة لتقليل حدوث هذه الشوائب و تحديدها و/او التخلص منها ، هي طرق راسخة و مدرجة في الارشادات و دستور الادوية . يكمن التحدي الرئيسي في تحليل شوائب الهيبارين في تحديد و التعرف على البناء المشابه .

من اكثر الشوائب السائدة للهيبارين هو ديتيرمان سلفات (daterman sulfate DS) و يعرف ايضا بالكوندرويتين سلفات B) Bchondritoin sulfate) . الوحدة البنائية للديتيرمان سلفات هي ثنائي السكريات محتوي على رابطة 1,3 تربط استيل جلاكتوزأمين (N-Acytelgalactoseamine) و متبقي حمض اليورنك (uronic acid risdue) ، مربوطين برابطة 1,4 لتكوين المبلمر . يحتمل تكون ديتيرمان السلفات من ثلاثة انواع من حمض اليورنك (GLcA, IdoA (IdoA2 ، و اربع انواع محتملة من الهيكسوزأمين ( GaLNAc,GaL-NAc6S, GalNAc4S6S)

كوحدات بنائية . حمض الايدورونيك يميز ديتيرمان سلفات عن الكوندروتين سلفات من النوع Aو b و يجعله اشبه بالهيباران سلفات و الهيبارين . يمتلك الديتيرمان سلفات كتلة شحنية سالبة اقل من الهيبارين . الشائبة الطبيعية الديتيرمان سلفات تتواجد بنسبة 1-7 في الهيبارين . لكنه لايملك نشاط بيولوجي مُثبَت الذي يؤثر على نشاط الهيبارين المانع للتخثر . cite journal author Szabolcs Beni, John F. K. Limtiaco, Cynthia K. Larive Analysis and characterization of heparin impurities journal Analytical and Bioanalytical Ch istry volume 399 issue 2 pages 527–539 date Sept ber pmid 20814668 doi 10.1007/s00216-010-4121-x pmc 3015169 last2 Limtiaco last3 Larive

في شهر كانون الاول من العام ، قامت منظمة الغذاء و الدواء في الولايات المتحدة من سحب شحنة هيبارين بسبب نمو بكتيري (serratiamarcescens)في العديد من الحقن الغير مفتوحة من الهيبارين S.marcescens يمكن ان تؤدي الى اصابات مهددة للحياة أو الموت.

في آذار ، تم سحب اله

Drugbox

Verifiedfields changed

Watchedfields changed

verifiedrevid 407837023

IUPAC_name see Heparin structure Heparin structure

image Heparin-2D-skeletal.png

image2 Heparin-3D-vdW.png

Drugs.com drugs.com monograph heparin-sodium

pregnancy_category CHeparin Sodium injection

legal_status Prescription (US)

routes_of_administration i.v., s.c.

bioavailability erratic

metabolism hepatic

elimination_half-life 1.5 hrs

excretion urineheparin. In Lexi-Drugs Online [database on the Internet]. Hudson (OH) Lexi-Comp, Inc. [cited 2/10/12]. Available from http //online.lexi.com. subscription required to view.

IUPHAR_ligand 4214

CAS_number_Ref cascite correct ??

CAS_number 9005-49-6

ATC_prefix B01

ATC_suffix AB01

ATC_suppl ental ATC C05 BA03 ATC S01 XA14

PubCh 22833565

DrugBank_Ref drugbankcite changed drugbank

DrugBank DB01109

Ch SpiderID_Ref ch spidercite correct ch spider

Ch SpiderID 17216115

UNII_Ref fdacite correct FDA

UNII T2410KM04A

ChEMBL_Ref ebicite correct EBI

ChEMBL 526514

C 12 H 19 N 1 O 20 S 3

molecular_weight 12000–15000 g/mol

InChI 1/C26H41NO34S4/c1-4(28)27-7-9(30)8(29)6(2-52-63(43,44)45)53-24(7)56-15-10(31)11(32)25(58-19(15)21(36)37)55-13-5(3-62(40,41)42)14(60-64(46,47)48)26(59-22(13)38)57-16-12(33)17(61-65(49,50)51)23(39)54-18(16)20(34)35/h5-19,22-26,29-33,38-39H,2-3H2,1H3,(H,27,28)(H,34,35)(H,36,37)(H,40,41,42)(H,43,44,45)(H,46,47,48)(H,49,50,51)/t5-,6+,7+,8+,9+,10+,11+,12-,13-,14+,15-,16-,17+,18+,19-,22-,23?,24+,25+,26-/m0/s1

StdInChI_Ref stdinchicite correct ch spider

StdInChI 1S/C26H41NO34S4/c1-4(28)27-7-9(30)8(29)6(2-52-63(43,44)45)53-24(7)56-15-10(31)11(32)25(58-19(15)21(36)37)55-13-5(3-62(40,41)42)14(60-64(46,47)48)26(59-22(13)38)57-16-12(33)17(61-65(49,50)51)23(39)54-18(16)20(34)35/h5-19,22-26,29-33,38-39H,2-3H2,1H3,(H,27,28)(H,34,35)(H,36,37)(H,40,41,42)(H,43,44,45)(H,46,47,48)(H,49,50,51)/t5-,6+,7+,8+,9+,10+,11+,12-,13-,14+,15-,16-,17+,18+,19-,22-,23?,24+,25+,26-/m0/s1

StdInChIKey_Ref stdinchicite correct ch spider

StdInChIKey ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N

الهيبارين

مشتقة من الكلمة يونانية القديمة (hepar) و تعني الكبد .

و هو عبارة عن جلوكوزأمينوجلايكان المكبرَت بصورة عالية ،و عادةً ما يستخدم بشكل واسع كمضاد للتخثر الدم على شكل حُقن . و يمتلك جزيء الهيبارين أعلى كثافة شحنية سالبة ، بين كل الجزيئات الحيوية المعروفة . cite web Heparin Sodium url http //www.drugs.com/monograph/heparin-sodium.html publisher The American Society of Health-Syst Pharmacists accessdate Jan

كما يمكن أن يستخدم لتكوين سطح داخلي مضاد للتخثر في العديد من الأدوات المخبرية و الطبية مثل أنابيب الاختبار و آلات غسيل الكلى .

على الرغم من استخدامه بشكل أساسي في الطب كمضاد للتخثر الدم ، إلا أن وظيفته الحيوية في جسم الإنسان لم تزل غير واضحة ، و ذلك لأن تخثر الدم في جسم الانسان يتحقق بواسطة (heparansulphate proteoglycans ) المستمدة من الخلايا البطانية (endothelial cells) . cite web Heparin Pregnancy and Breastfeeding Warnings url http //www.drugs.com/pregnancy/heparin.html website drugs.com accessdate 15 January
عادة ما يتم تخزين الهيبارين في الحويصلات الافرازية للخلايا الصارية الدفاعية (mast cells) -و هي إحدى أنواع خلايا الدم البيضاء- ، و يتم إطلاقه من داخل هذه الخلايا داخل الأوعية الدموية في موقع النسيج المتضرر فقط . و قد اقتُرح أن الوظيفة الأساسية للهيبارين هي الدفاع ضد البكتيريا و الأجسام الغريبة في المنطقة المتضررة من النسيج الذي يتم إفرازه فيها ، بدلا من اعتبار وظيفته الاساسية مضادا للتخثر . cite journal Heparan sulfates and heparins similar compounds performing the same functions in vertebrates and invertebrates? journal Braz. J. Med. Biol. Res. year 1999 volume 32 issue 5 pages 529–538 pmid 10412563 doi 10.1590/S0100-879X1999000500005 last1 Nader first1 H.B. last2 Chavante first2 S.F. last3 Dos-Santos first3 E.A. last4 Oliveira first4 F.W. last5 De-Paiva first5 J.F. last6 Jerônimo first6 S.M.B. last7 Medeiros first7 G.F. last8 De-Abreu first8 L.R.D. last9 Leite first9 E.L. authors 8 بالإضافة إلى ملاحظة وجود الهيبارين في عدد واسع من مختلف أنواع الكائنات الحية -و من ضمنها اللافقاريات- ، التي لا تمتلك نظام تخثر دم مشابه للإنسان.
في الطبيعة ، الهيبارين مبلمر يختلف في طول سلاسل الكربون . صيدلانيا الهيبارين غير المجزأ هو الذي لم يتم تكسيره إلى أجزاء حفاظا على الأجزاء ذات الكتلة المولية المنخفضة ، في المقابل الهيبارين ذو الكتلة المولية المرتفعة يتم تجزئته و ذلك لتصبح خصائص الديناميكية الدوائية أكثر قابلية للتنبؤ .

كما يصنف الهيبارين في منظمة الصحة العالمية من قائمة الأدوية الاساسية ، تعتبر هذه القائمة من الأدوية الأكثر أهمية التي نحتاجها في النظام الصحي الاساسي . cite book last Cox first M. author2 Nelson D. Lehninger, Principles of Bioch istry issue 4 publisher Fre an year 2004 page 254 isbn 0-7167-4339-6

الاستخدام الطبي

File Heparin Sodium sample A vial of heparin sodium for injection

الهيبارين هو مضاد للتخثر يتكون طبيعيا , و يتم انتاجه عن طريق القَعِدات (basophils) و الخلاية البَدينة (mast cells) cite book last Guyton first A. C. author2 Hall, J. E. Textbook of Medical Physiology issue 11 publisher Elsevier Saunders year page 464 isbn 0-7216-0240-1 .و يعمل الهيبارين كمضاد للتخثر فيمنع تكوّن او امتداد الجُلطة الدموية .و لكنه لا يحلل خثرة أو جُلطة دموية تم تكوينها بخلاف منشط البلازمينوجين ( tissue plasminogen activator ) . من ناحية اخرى يسمح الهيبارين لآليات تحليل الخثرة الدموية الذاتي للعمل طبيعيا و ذلك ليتم التخلص من الخثرات الدموية التي تم تكوينها .

يستخدم الهيبارين بشكل عام مضادا للتخثر بالحالات التالية

 متلازمة_الشريان_التاجي_الحادة متلازمة الشريان التاجيّ الحادّة

 رجفان_أذيني الرَجَفان الأذينيّ

 خثار وريدي عميق خُثار الأوردة العميقة و الانصِمام الرِئوي

مجازة قَلبيّة رئويّة لجراحة القلب

الانعاش الحيويّ المتقدِم خارِج الجسم (ECMO circuit )

ترشيح الدم

القثاطير خيطيّة الرؤوس في الاوردة المحيطية

الحفظ بالبرودة(cryonics) Citation
Alcor Procedures

author Alcor Life Extension Foundation

author-link Alcor Life Extension Foundation

url http //www.alcor.org/procedures.html

access-date -06-11

Citation
Hospital Instructions For Cryonics Patients

author Cryonics Institute

author-link Cryonics Institute

url http //www.cryonics.org/ ergency-situations/hospital-instructions

access-date -06-11